Новости онкологии

04.05.2016

Проведение лучевой терапии и химиотерапии прокарбазином, CCNU и винкристином у больных глиомой низкой степени злокачественности (отдаленные результаты рандомизированного исследования 3 фазы RTOG 9802)

Глиомы второй степени злокачественности являются относительно редким злокачественным новообразованием, на долю которого приходится 5-10% от всех видов первичных опухолей головного мозга у взрослых. Прогрессирующая неврологическая симптоматика развивается практически у всех пациентов, большинство из которых умирает в молодом возрасте. По данным литературы режимы химиотерапии с включением прокарбазина, ломустина (CCNU) и винкристина [1], кармустина (BCNU) и интерферона [2], мехлорэтамина, винкристина и прокарбазина [3], проведенные у больных рецидивирующей глиомой низкой степени злокачественности, способствуют регрессии опухоли. Аналогичным образом режимы химиотерапии с включением прокарбазина, CCNU и винкристина, проведенные в первой линии химиотерапии больных глиомой, вызывают регрессию опухоли [4-6].

Предварительные результаты рандомизированного исследования 3 фазы RTOG 9802, продемонстрировавшего увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) больных глиомой после последовательного проведения лучевой терапии и химиотерапии прокарбазином, CCNU и винкристином по сравнению только с лучевой терапией, были опубликованы в 2012 г. [7]. По результатам раннего анализа выигрыша в общей выживаемости (ОВ) в группе больных, получивших сочетанное лечение, не было. На сегодняшний день появились отдаленные результаты данного исследования, опубликованные недавно в журнале The New England Journal of Medicine [8].

В исследовании RTOG 9802 приняли участие больные астроцитомой, олигодендроглиомой или олигоастроцитомой 2 степени злокачественности с гистологически подтвержденным диагнозом, не получавшие лечение по поводу распространенного процесса. Все участники исследования были ≥18 лет, имели статус по шкале Карновского ≥60% и неврологический статус ≤3 баллов.

Все больные были рандомизированы 1:1 в две группы, одна из которых получала только лучевую терапию, а вторая – лучевую терапию и проводимую после нее химиотерапию. Суммарная доза облучения, которое проводили в течение 6 недель, составила 54 Гр (30 фракций по 1,8 Гр). Объем облучения определялся по данным МРТ. Химиотерапия проходила после завершения курса лучевой терапии и включала в себя 6 курсов терапии прокарбазином (60 мг/м2 × 1 р/день 8-21 дни каждого курса), CCNU (110 мг/м2 × 1 р/день в 1 день каждого курса) и винкристином (1,4 мг/м2 [максимальная доза 2,0 мг] в/в 1 р/день в 8 и 29 дни каждого курса). Продолжительность 1 курса терапии была 8 недель. До начала лечения всем пациентам была выполнена оценка неврологического статуса и МРТ головного мозга. Оценка эффективности терапии проводилась после 2-го и 4-го курсов, после завершения лечения, а затем каждые 4 месяца во время первого года наблюдения, каждые 6 месяцев во время второго года наблюдения и каждый год до прогрессирования заболевания. У всех участников исследования определяли мутацию гена IDH1.

С октября 1998 г. по июнь 2002 г. в исследование были включены 254 пациента, 128 из которых получили только лучевую терапию и 126 – лучевую терапию в комбинации с химиотерапией прокарбазином, CCNU и винкристином. Два пациента из первой группы и один из второй не соответствовали критериям включения. В общей сложности лечение получил 251 больной. Медиана наблюдения составила 11,9 лет. На момент анализа результатов у 67% больных было зарегистрировано прогрессирование заболевания, 55% участников исследования умерло.

В общей сложности 98% пациентам, рандомизированным в группу проведения лучевой терапии, и 93% больным, рандомизированным в группу сочетанной терапии, была проведена лучевая терапия. Химиотерапия в рамках исследования была проведена 56% больным. Среднее число курсов составило: 3 – прокарбазином, 4 – CCNU и 4 – винкристином.

У 57/126 (45%) больных из группы, получавшей лучевую терапию, и 56/125 (45%) участников исследования, получавших сочетанную терапию, блоки были пригодны для определения мутации IDH1 R132H. Данная мутация была выявлена у 35/57 (61%) больных из первой группы и 36/56 (64%) пациентов из второй группы.

В отличие от предварительных результатов исследования, в представленных отдаленных результатах медиана ОВ в группе больных, получавших лучевую терапию с химиотерапией, была выше по сравнению с ОВ больных, получавших только лучевую терапию (13,3 и 7,8 лет соответственно; HR 0,59; p=0,003). Показатели 5-летней ОВ составил 72% и 63% соответственно, 10-летней ОВ – 60% и 40% соответственно. Разница в показателе ОВ между сравниваемыми группами становилась очевидной лишь спустя 4 года после рандомизации. При анализе ОВ в зависимости от статуса гена IDH1 оказалось, что независимо от проводимого лечения у пациентов с мутацией IDH1 R132H ОВ была выше по сравнению с ОВ участников исследования, у которых данной мутации не было (13,1 лет и 5,1 лет соответственно, p=0,02). В группе больных с мутацией IDH1 R132H, получавших оба вида терапии, показатель ОВ был также выше по сравнению с группой больных, получивших только лучевую терапию (p=0,02).

При проведении многофакторного анализа были выделены следующие факторы благоприятного прогноза относительно ОВ: проведение лучевой терапии и химиотерапии (p=0,001), гистологический вариант олигодендроглиомы (p=0,001), возраст <40 лет (p=0,01).

По аналогии с ранее представленными результатами [7] ВБП в группе больных, получивших оба вида терапии, была выше. Медиана ВБП составила 10,4 и 4,0 года соответственно (p<0,001). Показатель 5-летней ВБП составил 61% и 44% соответственно. Показатель 10-летней ВБП в группе, получившей оба вида лечения, составил 51%, тогда как во второй группе – 21%. Разница в ВБП становилась очевидной лишь спустя 2 года после рандомизации, несмотря на то, что у 25% больных к тому времени уже было прогрессирование заболевания. При анализе ВБП в зависимости от статуса гена IDH1 оказалось, что независимо от проводимого лечения у пациентов с мутацией IDH1 R132H ВБП была выше по сравнению с ВБП пациентов, у которых данной мутации не было (p=0,003). В группе больных с мутацией IDH1 R132H, получавших оба вида терапии, показатель ВБП был также выше по сравнению с группой больных, получивших только лучевую терапию (p<0,001).

При проведении многофакторного анализа были выделены следующие факторы благоприятного прогноза относительно ВБП: проведение лучевой терапии и химиотерапии (p<0,001), гистологический вариант олигодендроглиомы (p=0,04), наличие мутации IDH1 R132H (p=0,02).

Из нежелательных явлений чаще всего встречались усталость, анорексия, тошнота и рвота, Они были преимущественно 1-2 степени тяжести и чаще встречались в группе больных, получивших сочетанную терапию.

На основании полученных отдаленных результатов авторы пришли к выводу о том, что ВБП и ОВ выше у больных глиомой 2 степени злокачественности моложе 40 лет (после проведения субтотальной резекции опухоли) или старше 40 лет при дополнении их лечения (лучевой терапии) химиотерапией. У больных олигодендроглиомой или олигоастроцитомой, а также у пациентов с наличием мутации IDH1 R132H терапевтический эффект наиболее выражен.

Литература:

  1. Cairncross G, Macdonald D, Ludwin S, et al. Chemotherapy for anaplastic oligodendroglioma. J Clin Oncol 1994; 12: 2013-2021.
  2. Buckner JC, Brown LD, Kugler JW, et al. Phase II evaluation of recombinant interferon alpha and BCNU in recurrent glioma. J Neurosurg 1995; 82: 430-435.
  3. Galanis E, Buckner JC, Burch PA, et al. Phase II trial of nitrogen mustard, vincristine, and procarbazine in patients with recurrent glioma: North Central Cancer Treatment Group results. J Clin Oncol 1998; 16: 2953-2958.
  4. Mason WP, Krol GS, DeAngelis LM. Low-grade oligodendroglioma responds to chemotherapy. Neurology 1996; 46: 203-207.
  5. Buckner JC, Gesme D Jr, O’Fallon JR, et al. Phase II trial of procarbazine, lomustine, and vincristine as initial therapy for patients with low-grade oligodendroglioma or oligoastrocytoma: efficacy and associations with chromosomal abnormalities. J Clin Oncol 2003; 21: 251-255.
  6. Stege EM, Kros JM, de Bruin HG, et al. Successful treatment of low-grade oligodendroglial tumors with a chemotherapy regimen of procarbazine, lomustine, and vincristine. Cancer 2005; 103: 802-809.
  7. Shaw EG, Wang M, Coons SW, et al. Randomized trial of radiation therapy plus procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy for supratentorial adult low-grade glioma: initial results of RTOG 9802. J Clin Oncol 2012; 30: 3065-3070.
  8. Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, et al. Radiation plus Procarbazine, CCNU, and Vincristine in Low-Grade Glioma. N Engl J Med 2016; 374: 1344-1355.