Новости онкологии

11.04.2016

Селуметиниб ± эрлотиниб у больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого с «мутированным»/«диким» типом гена KRAS

На сегодняшний день рак легкого является ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований, как среди мужчин, так и среди женщин [1]. Стандартом первой линии терапии больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с отсутствием мутации в структуре гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и мутации киназы анапластической лимфомы (ALK) являются режимы химиотерапии на основе препаратов платины. Медиана общей выживаемости (ОВ) данной группы пациентов составляет всего 10-12 месяцев [2]. В качестве второй линии терапии применяют такие препараты, как доцетаксел, пеметрексед, ниволумаб и эрлотиниб [3]. У больных НМРЛ с «диким» типом EGFR вторая линия терапии с включением эрлотиниба не продемонстрировала своего преимущества перед доцетакселом [4]. Единственным одобренным препаратом третьей линии терапии, независимо от статуса EGFR и KRAS, остается эрлотиниб, позволяющий получить частоту объективного ответа (ЧОО) 8,9% и медиану ОВ 6,7 мес. [3]. Несмотря на то, что применение препарата одобрено у больных с «диким» типом EGFR, его эффективность показана и у больных с наличием мутации.

Сигнальный путь RAS/RAF/MEK/MAPK контролирует процессы, отвечающие за пролиферацию и жизнедеятельность нормальных клеток. Мутации гена KRAS запускают данный путь в злокачественных клетках, что приводит к нарушению регуляции клеточной пролиферации [5]. Наличие активирующих мутаций в структуре гена KRAS исключает мутации EGFR и встречается лишь у ~20% больных НМРЛ [6], что определяет их неблагоприятный прогноз [7, 8]. Мутации KRAS традиционно ассоциируются с резистентностью заболевания к терапии ингибиторами тирозинкиназ EGFR (ТКИ) [9].

В доклинических исследованиях было показано, что злокачественные новообразования больных с гиперактивацией сигнального пути RAS/RAF/MEK/MAPK являются чувствительными к действию препаратов, подавляющих MEK/ERK [10]. Селуметиниб (AZD6244; ARRY-142886) является селективным пероральным низкомолекулярным ингибитором киназы митоген-активированного белка (MAP), MEK-1/2 [11]. Концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) селуметиниба при блокировании белка MEK составляет 10-14 нМ [12]. Активированный MEK фосфорилирует субстраты ERK1 и ERK2, которые в свою очередь подвергаются димеризации и транслокации [13]. Результатом последних двух процессов является повышенная клеточная пролиферация [14].

В ранее проведенных исследованиях II фазы было показано, что выживаемость без прогрессирования (ВБП) больных НМРЛ, получавших селуметиниб во второй и третьей линии терапии, сопоставима с таковой у больных, находившихся на терапии пеметрекседом [15]. В доклинических исследованиях было выявлено, что комбинация селуметиниба с эрлотинибом значительным образом подавляла рост клеток в клеточных линиях НМРЛ, независимо от статуса KRAS и при «диком» типе EGFR [14]. В связи с этим ряд исследователей во главе с проф. Carter CA предположили о преимуществе комбинации селуметиниба с эрлотинибом в качестве второй и третьей линии терапии у больных метастатическим НМРЛ, независимо от статуса гена KRAS. Более того, они предположили, что больший выигрыш от подобной комбинации получат больные с «мутированным» типом KRAS. Результаты их работы были опубликованы недавно в Annals of Oncology [16].

Помимо этого, в большом количестве исследований было показано, что противоопухолевые препараты, включая ТКИ, являются иммуномодуляторами [17, 18]. По результатам недавно проведенного исследования селуметиниб способен повышать экспрессию антигенов MHC-1 (главный комплекс гистосовместимости) в клетках папиллярного рака щитовидной железы [19]. Данная информация была также принята во внимание проф. C.A. Carter при выполнении своей работы.

В рандомизированном исследовании II фазы, проведенном в пяти клинических центрах США, приняли участие больные с гистологически подтвержденным диагнозом метастатического НМРЛ с прогрессированием заболевания после 1-2 линий химиотерапии с включением препаратов платины [16]. Все участники исследования были старше 18 лет, находились в удовлетворительном общем состоянии (статус по шкале ECOG 0-2). В исследовании могли участвовать пациенты, имеющие метастазы в головной мозг, в том случае, если им не требовались гормонотерапия или прием противоэпилептических лекарственных средств. Критериями исключения являлись предшествующая терапия эрлотинибом или ингибитором MEK. У всех участников исследования был определен статус гена KRAS. Помимо этого всем больным был выполнен анализ на определение мутации в 18-21 экзонах гена EGFR.

Пациенты с «диким» типом KRAS были рандомизированы в две группы: принимавшие только эрлотиниб (150 мг ежедневно) или принимавшие эрлотиниб (100 мг ежедневно утром) с селуметинибом (150 мг ежедневно вечером). Пациенты с «мутированным» типом KRAS были рандомизированы также в две группы: принимавшие только селуметиниб (75 мг × 2 р/д) или принимавшие комбинацию эрлотиниба с селуметинибом в аналогичных дозах. За 1 курс терапии принималось лечение в течение 28 дней. Обследование пациентов проводилось каждые 2 курса.

Основными критериями эффективности проводимого лечения был показатель ВБП у больных с «диким» типом KRAS и ЧОО у больных с «мутированным» типом KRAS.

С марта 2010 г. по май 2013 г. в исследование было включено 79 пациентов, из которых у 41 больного был выявлен «мутированный» тип KRAS и у оставшихся 39 – «дикий» тип KRAS.

Медиана ВБП у больных с «диким» типом KRAS, получавших только эрлотиниб, составила 2,4 мес. (95% ДИ 1,3–3,7), в то время как в группе больных, получавших оба препарата, – 2,1 мес. (95% ДИ 1,8–5,1). Медиана ОВ составила 6,3 мес. (95% ДИ 2,6–19,5 мес.) и 12,9 мес. (95% ДИ 3,5–25,4 мес.) соответственно.

В группе больных с «мутированным» типом гена KRAS, получавших только селуметиниб, ЧОО составила 0% (95% ДИ 0,0–33,6%), тогда как при получении двух препаратов она была 10% (95% ДИ 2,1–26,3%). В группе больных, получавших селуметиниб, медиана ВБП составила 4,0 мес. (95% ДИ 2,9–7,8 мес.), медиана ОВ – 10,5 мес. (95% ДИ 5,7 мес. – не определен). Среднее число проведенных курсов было 7. В группе больных, получавших оба препарата, медиана ВБП составила 2,3 мес. (95% ДИ 2,0–4,6 мес.), медиана ОВ – 21,8 мес. (95% ДИ 5,7 мес. – не определен). Среднее число проведенных курсов было 8.

Из нежелательных явлений 1-2 степени у всех участников исследования чаще всего наблюдались диарея и кожная сыпь. В группе, получавшей комбинацию селуметиниба с эрлотинибом, они встречались у большего числа пациентов. Нежелательные явления 3-4 степени (диарея, дегидратация, усталость, кожная сыпь) также чаще наблюдались в группе больных, получавших оба препарата. У 56% больных из последней группы потребовалось выполнить редукцию доз препаратов и у 8% пациентов – полностью прекратить лечение.

Частью запланированного анализа было сравнение показателей ВБП и ОВ между больными с «мутированным» и «диким» типом KRAS. Медиана ВБП у всех больных с «диким» типом KRAS составила 2,2 мес. (95% ДИ 1,8–3,7 мес.), тогда как у больных с «мутированным» типом KRAS – 3,7 мес. (95% ДИ 2,2–4,6 мес.) (p=0,48). Медиана ОВ у всех больных с «диким» типом KRAS составила 8,1 мес. (95% ДИ 3,5–22,2 мес.), тогда как у больных с «мутированным» KRAS – 17,0 мес. (95% ДИ 7,8 мес. – не определен) (p=0,16).

Экспрессия PD-L1 в регуляторных T-клетках, также как экспрессия Tim-3 в клетках CD8 T-лимфоцитов и Th17 клетках, коррелировала с ВБП и ОВ больных, получавших селуметиниб.

Авторы исследования пришли к выводу, что комбинация селуметиниба с эрлотинибом не обладает преимуществом перед монотерапией эрлотинибом как в отношении ЧОО, так и ВБП у больных метастатическим НМРЛ с «диким» или «мутированным» типом KRAS. Полученные данные по экспрессии в клетках иммунной системы требуют подтверждения, что может быть сделано при проведении дополнительных исследований.

Литература:

  1. Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64: 9-29.
  2. Carbone DP, Minna JD. Chemotherapy for non-small cell lung cancer. BMJ 1995; 311: 889-890.
  3. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123-132.
  4. Garassino MC, Martelli O, Broggini M, et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013; 14: 981-988.
  5. Cobb MH, Goldsmith EJ. How map kinases are regulated. J Biol Chem 1995; 270: 14843-14846.
  6. Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature 2008; 455: 1069-1075.
  7. Huncharek M, Muscat J, Geschwind JF. K-ras oncogene mutation as a prognostic marker in non-small cell lung cancer: a combined analysis of 881 cases. Carcinogenesis 1999; 20: 1507-1510.
  8. Pao W, Wang TY, Riely GJ, et al. KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2005; 2: e17.
  9. Linardou H, Dahabreh IJ, Kanaloupiti D, et al. Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol 2008; 9: 962-972.
  10. Solit DB, Garraway LA, Pratilas CA et al. BRAF mutation predicts sensitivity to MEK inhibition. Nature 2006; 439: 358-362.
  11. Friday A, et al. AstraZeneca. Investigator's Brochure. 2006.
  12. Garon EB, Finn RS, Hosmer W, et al. Identification of common predictive markers of in vitro response to the Mek inhibitor selumetinib (AZD6244; ARRY-142886) in human breast cancer and non-small cell lung cancer cell lines. Mol Cancer Ther 2010; 9: 1985-1994.
  13. Khokhlatchev AV, Canagarajah B, Wilsbacher J et al. Phosphorylation of the MAP kinase ERK2 promotes its homodimerization and nuclear translocation. Cell1998; 93: 605–615.
  14. Yeh TC, Marsh V, Bernat BA, et al. Biological characterization of ARRY-142886 (AZD6244), a potent, highly selective mitogen-activated protein kinase 1/2 inhibitor. Clin Cancer Res 2007; 13: 1576-1583.
  15. Hainsworth JD, Cebotaru CL, Kanarev V, et al. A phase II, open-label, randomized study to assess the efficacy and safety of AZD6244 (ARRY-142886) versus pemetrexed in patients with non-small cell lung cancer who have failed one or two prior chemotherapeutic regimens. J Thorac Oncol 2010; 5:1630-1636.
  16. Carter CA, Rajan A, Keen C, et al. Selumetinib with and without erlotinib in KRAS mutant and KRAS wild-type advanced nonsmall-cell lung cancer. Ann Oncol 2016; 27 (4): 693-699.
  17. Galluzzi L, Senovilla L, Zitvogel L, et al. The secret ally: immunostimulation by anticancer drugs. Nat Rev Drug Discov 2012; 11: 215-233.
  18. Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, et al. Immunogenic cell death in cancer therapy. Annu Rev Immunol 2013; 31:51-72.
  19. Angell TE, Lechner MG, Jang JK, et al. MHC class I loss is a frequent mechanism of immune escape in papillary thyroid cancer that is reversed by interferon and selumetinib treatment in vitro. Clin Cancer Res 2014; 20: 6034-6044.