11.04.2016
На сегодняшний день рак легкого является ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований, как среди мужчин, так и среди женщин [1]. Стандартом первой линии терапии больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с отсутствием мутации в структуре гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и мутации киназы анапластической лимфомы (ALK) являются режимы химиотерапии на основе препаратов платины. Медиана общей выживаемости (ОВ) данной группы пациентов составляет всего 10-12 месяцев [2]. В качестве второй линии терапии применяют такие препараты, как доцетаксел, пеметрексед, ниволумаб и эрлотиниб [3]. У больных НМРЛ с «диким» типом EGFR вторая линия терапии с включением эрлотиниба не продемонстрировала своего преимущества перед доцетакселом [4]. Единственным одобренным препаратом третьей линии терапии, независимо от статуса EGFR и KRAS, остается эрлотиниб, позволяющий получить частоту объективного ответа (ЧОО) 8,9% и медиану ОВ 6,7 мес. [3]. Несмотря на то, что применение препарата одобрено у больных с «диким» типом EGFR, его эффективность показана и у больных с наличием мутации.
Сигнальный путь RAS/RAF/MEK/MAPK контролирует процессы, отвечающие за пролиферацию и жизнедеятельность нормальных клеток. Мутации гена KRAS запускают данный путь в злокачественных клетках, что приводит к нарушению регуляции клеточной пролиферации [5]. Наличие активирующих мутаций в структуре гена KRAS исключает мутации EGFR и встречается лишь у ~20% больных НМРЛ [6], что определяет их неблагоприятный прогноз [7, 8]. Мутации KRAS традиционно ассоциируются с резистентностью заболевания к терапии ингибиторами тирозинкиназ EGFR (ТКИ) [9].
В доклинических исследованиях было показано, что злокачественные новообразования больных с гиперактивацией сигнального пути RAS/RAF/MEK/MAPK являются чувствительными к действию препаратов, подавляющих MEK/ERK [10]. Селуметиниб (AZD6244; ARRY-142886) является селективным пероральным низкомолекулярным ингибитором киназы митоген-активированного белка (MAP), MEK-1/2 [11]. Концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) селуметиниба при блокировании белка MEK составляет 10-14 нМ [12]. Активированный MEK фосфорилирует субстраты ERK1 и ERK2, которые в свою очередь подвергаются димеризации и транслокации [13]. Результатом последних двух процессов является повышенная клеточная пролиферация [14].
В ранее проведенных исследованиях II фазы было показано, что выживаемость без прогрессирования (ВБП) больных НМРЛ, получавших селуметиниб во второй и третьей линии терапии, сопоставима с таковой у больных, находившихся на терапии пеметрекседом [15]. В доклинических исследованиях было выявлено, что комбинация селуметиниба с эрлотинибом значительным образом подавляла рост клеток в клеточных линиях НМРЛ, независимо от статуса KRAS и при «диком» типе EGFR [14]. В связи с этим ряд исследователей во главе с проф. Carter CA предположили о преимуществе комбинации селуметиниба с эрлотинибом в качестве второй и третьей линии терапии у больных метастатическим НМРЛ, независимо от статуса гена KRAS. Более того, они предположили, что больший выигрыш от подобной комбинации получат больные с «мутированным» типом KRAS. Результаты их работы были опубликованы недавно в Annals of Oncology [16].
Помимо этого, в большом количестве исследований было показано, что противоопухолевые препараты, включая ТКИ, являются иммуномодуляторами [17, 18]. По результатам недавно проведенного исследования селуметиниб способен повышать экспрессию антигенов MHC-1 (главный комплекс гистосовместимости) в клетках папиллярного рака щитовидной железы [19]. Данная информация была также принята во внимание проф. C.A. Carter при выполнении своей работы.
В рандомизированном исследовании II фазы, проведенном в пяти клинических центрах США, приняли участие больные с гистологически подтвержденным диагнозом метастатического НМРЛ с прогрессированием заболевания после 1-2 линий химиотерапии с включением препаратов платины [16]. Все участники исследования были старше 18 лет, находились в удовлетворительном общем состоянии (статус по шкале ECOG 0-2). В исследовании могли участвовать пациенты, имеющие метастазы в головной мозг, в том случае, если им не требовались гормонотерапия или прием противоэпилептических лекарственных средств. Критериями исключения являлись предшествующая терапия эрлотинибом или ингибитором MEK. У всех участников исследования был определен статус гена KRAS. Помимо этого всем больным был выполнен анализ на определение мутации в 18-21 экзонах гена EGFR.
Пациенты с «диким» типом KRAS были рандомизированы в две группы: принимавшие только эрлотиниб (150 мг ежедневно) или принимавшие эрлотиниб (100 мг ежедневно утром) с селуметинибом (150 мг ежедневно вечером). Пациенты с «мутированным» типом KRAS были рандомизированы также в две группы: принимавшие только селуметиниб (75 мг × 2 р/д) или принимавшие комбинацию эрлотиниба с селуметинибом в аналогичных дозах. За 1 курс терапии принималось лечение в течение 28 дней. Обследование пациентов проводилось каждые 2 курса.
Основными критериями эффективности проводимого лечения был показатель ВБП у больных с «диким» типом KRAS и ЧОО у больных с «мутированным» типом KRAS.
С марта 2010 г. по май 2013 г. в исследование было включено 79 пациентов, из которых у 41 больного был выявлен «мутированный» тип KRAS и у оставшихся 39 – «дикий» тип KRAS.
Медиана ВБП у больных с «диким» типом KRAS, получавших только эрлотиниб, составила 2,4 мес. (95% ДИ 1,3–3,7), в то время как в группе больных, получавших оба препарата, – 2,1 мес. (95% ДИ 1,8–5,1). Медиана ОВ составила 6,3 мес. (95% ДИ 2,6–19,5 мес.) и 12,9 мес. (95% ДИ 3,5–25,4 мес.) соответственно.
В группе больных с «мутированным» типом гена KRAS, получавших только селуметиниб, ЧОО составила 0% (95% ДИ 0,0–33,6%), тогда как при получении двух препаратов она была 10% (95% ДИ 2,1–26,3%). В группе больных, получавших селуметиниб, медиана ВБП составила 4,0 мес. (95% ДИ 2,9–7,8 мес.), медиана ОВ – 10,5 мес. (95% ДИ 5,7 мес. – не определен). Среднее число проведенных курсов было 7. В группе больных, получавших оба препарата, медиана ВБП составила 2,3 мес. (95% ДИ 2,0–4,6 мес.), медиана ОВ – 21,8 мес. (95% ДИ 5,7 мес. – не определен). Среднее число проведенных курсов было 8.
Из нежелательных явлений 1-2 степени у всех участников исследования чаще всего наблюдались диарея и кожная сыпь. В группе, получавшей комбинацию селуметиниба с эрлотинибом, они встречались у большего числа пациентов. Нежелательные явления 3-4 степени (диарея, дегидратация, усталость, кожная сыпь) также чаще наблюдались в группе больных, получавших оба препарата. У 56% больных из последней группы потребовалось выполнить редукцию доз препаратов и у 8% пациентов – полностью прекратить лечение.
Частью запланированного анализа было сравнение показателей ВБП и ОВ между больными с «мутированным» и «диким» типом KRAS. Медиана ВБП у всех больных с «диким» типом KRAS составила 2,2 мес. (95% ДИ 1,8–3,7 мес.), тогда как у больных с «мутированным» типом KRAS – 3,7 мес. (95% ДИ 2,2–4,6 мес.) (p=0,48). Медиана ОВ у всех больных с «диким» типом KRAS составила 8,1 мес. (95% ДИ 3,5–22,2 мес.), тогда как у больных с «мутированным» KRAS – 17,0 мес. (95% ДИ 7,8 мес. – не определен) (p=0,16).
Экспрессия PD-L1 в регуляторных T-клетках, также как экспрессия Tim-3 в клетках CD8 T-лимфоцитов и Th17 клетках, коррелировала с ВБП и ОВ больных, получавших селуметиниб.
Авторы исследования пришли к выводу, что комбинация селуметиниба с эрлотинибом не обладает преимуществом перед монотерапией эрлотинибом как в отношении ЧОО, так и ВБП у больных метастатическим НМРЛ с «диким» или «мутированным» типом KRAS. Полученные данные по экспрессии в клетках иммунной системы требуют подтверждения, что может быть сделано при проведении дополнительных исследований.
Литература: