Новости онкологии

11.04.2016

Снижение уровня СА 19,9 на 8-й неделе терапии является фактором прогноза выживаемости больных метастатическим раком поджелудочной железы (дополнительные результаты рандомизированного исследования III фазы MPACT)

Метастатический рак поджелудочной железы (мРПЖ) является одним из самых агрессивных злокачественных новообразований. Спустя год после диагностики этого страшного заболевания в живых остаются лишь <25% пациентов [1].

Одним из наиболее изученных опухолевых маркеров у больных мРПЖ является углеводный антиген 19,9 (СА 19,9) [2-5], который используется при оценке прогноза заболевания и ответа на лечение [5-12]. Высокий по сравнению с низким уровень CА 19,9 на момент начала терапии, также как и повышение его во время лечения, является фактором плохого прогноза [5, 6]. Тем не менее, вплоть до настоящего времени не существовало четко выявленной корреляции между снижающимся в процессе лечения уровнем CA 19,9, ответом на лечение и продолжительностью жизни больных [6, 13]. В опубликованном анализе шести исследований II фазы, в которых приняли участие больные мРПЖ, получавшие режимы химиотерапии на основе гемцитабина, предиктором выживаемости больных являлся процент подъема CA 19,9 после 2-х курсов терапии. Медиана общей выживаемости (ОВ) пациентов, у которых CA 19,9 увеличился на ≤5% от исходного уровня, была выше по сравнению с медианой ОВ больных, у которых CA 19,9 увеличился на >5% (10,3 и 5,2 мес. соответственно, p=0,002) [6].

Комбинация наб-паклитаксела с гемцитабином является новой терапевтической опцией лечения больных мРПЖ, эффективность которой над монотерапией гемцитабином была продемонстрирована в исследовании III фазы MPACT [14-16]. В предшествующем MPACT исследовании I/II фазы по изучению наб-паклитаксела с гемцитабином была выявлена выраженная корреляция между снижением уровня СА 19,9 (≥50% или ≤50%) от момента начала лечения и выживаемостью больных, которая составила 13,6 и 6,5 мес. соответственно (p=0,004) [16]. По данным многофакторного анализа уровень CA 19,9 на момент начала лечения не был независимым фактором прогноза выживаемости у больных в исследовании MPACT [17]. В связи с этим группе исследователей под руководством проф. E.G. Chiorean показалось интересным посмотреть, насколько изменения уровня CA 19,9 у участников исследования MPACT коррелировали с ОВ, выживаемостью без прогрессирования (ВБП) и частотой объективного ответа (ЧОО). Результаты данной работы были опубликованы недавно в Annals of Oncology [17].

Пациенты, включенные в исследование MPACT, также как и дизайн исследования, были освещены ранее [14]. На сайте RosOncoWeb информация была представлена проф. С.А. Тюляндиным.

Уровень CA 19,9 оценивался на момент начала лечения и затем каждые 8 недель вплоть до 40 недель.

Критериями оценки являлось сравнение ОВ, ВБП, ЧОО между двумя группами пациентов (получавшими наб-паклитаксел + гемцитабин или находящимися на терапии только гемцитабином) в зависимости от изменения у них уровня CA 19,9 (увеличение, уменьшение, уменьшение ≥20%, ≥40%, ≥60% или ≥90%).

В общей сложности, данные по уровню СА 19,9 (на момент начала лечения и на 8-й неделе терапии) были доступны у 454 пациентов (252 – в группе, получавшей наб-паклитаксел + гемцитабин, и 202 – в группе, получавшей только гемцитабин). Независимо от проводимого лечения у больных с любым (>0%) уровнем снижения СА 19,9 (80%) медиана ОВ была выше по сравнению с оставшимися 20% пациентов, уровень СА 19,9 у которых не снизился (11,1 и 8,0 мес. соответственно, p=0,005). Аналогичные результаты были выявлены при снижении CA 19,9 ≥20%, ≥60% или ≥90% от исходного уровня.

В группе больных, получавших наб-паклитаксел с гемцитабином, ЧОО у пациентов со снижением (n=206) CA 19,9 на 8-й неделе терапии была выше по сравнению с больными, у которых СА 19,9 не снизился (n=46; 40% и 13% соответственно; p=0,001). Аналогичные изменения наблюдались при оценке ОВ: медиана ОВ составила 13,2 и 8,3 мес. соответственно (p=0,001). В группе больных, получавших только гемцитабин, ЧОО у пациентов со снижением (n=159) CA 19,9 на 8-й неделе терапии была выше по сравнению с больными, у которых СА 19,9 не снизился (n=43; 15% и 5% соответственно; p=0,404). Медиана ОВ между сравниваемыми группами составила 9,4 и 7,1 мес. соответственно (p=0,404). Результаты по ОВ между двумя группами больных в зависимости от уровня снижения CA 19,9 (любое снижение, ≥20%, ≥60% или ≥90%) представлены на рис. 1.

Общая выживаемость больных в группах, получавших наб-паклитаксел + гемцитабин или гемцитабин, в зависимости от уровня снижения СА 19,9

Рисунок 1. Общая выживаемость больных в группах, получавших наб-паклитаксел + гемцитабин или гемцитабин, в зависимости от уровня снижения СА 19,9 (любое снижение [A], ≥20% [B], ≥60% [C] или ≥90% [D]) на 8-й неделе терапии.

К 8-й неделе лечения у 40/252 (16%) больных, получавших оба препарата, и у 13/202 (6%) больных, получавших только гемцитабин, был выявлен полный или частичный ответ согласно критериям RECIST. При этом у 38/40 больных, получавших наб-паклитаксел + гемцитабин, и у всех (13) больных, получавших гемцитабин, было зарегистрировано снижение СА 19,9 на 8-й неделе терапии. Медиана ОВ в данных группах составила 13,7 и 14,7 мес. соответственно.

У большинства участников исследования к 8-й неделе терапии была зарегистрирована стабилизация заболевания: 199/252 (79%) больных, получавших наб-паклитаксел, и 170/202 (84%) пациентов, получавших гемцитабин. Медиана ОВ в этих группах составила 11,1 и 9 мес. соответственно. У 158/199 (79%) больных из первой группы и 133/170 (78%) пациентов из второй группы было выявлено снижение СА 19,9 на 8-й неделе терапии. Медиана ОВ в этих группах составила 13,2 и 9,4 мес. соответственно. Медиана ОВ у больных со стабилизацией заболевания, но без снижения уровня СА 19,9 к 8-й неделе лечения, составила 8,3 и 7,1 мес. соответственно.

Таким образом, на основании данного анализа авторы исследования пришли к выводу, что у больных мРПЖ любой уровень снижения СА 19,9 на 8-й неделе терапии является ранним маркером эффективности проводимого лечения, в том числе и у пациентов со стабилизацией заболевания. У большинства больных снижение СА 19,9 на 8-й неделе терапии и ассоциированное с этим увеличение ОВ не соответствовало ответу согласно критериям RECIST.

Литература:

  1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2014. Atlanta, GA: American Cancer Society, 2014.
  2. Castellanos E, Berlin J, Cardin DB. Current treatment options for pancreatic carcinoma. Curr Oncol Rep 2011; 13: 195-205.
  3. Koprowski H, Herlyn M, Steplewski Z, et al. Specific antigen in serum of patients with colon carcinoma. Science 1981; 212: 53-55.
  4. Koprowski H, Steplewski Z, Mitchell K, et al. Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies. Somatic Cell Genet 1979; 5: 957-971.
  5. Boeck S, Stieber P, Holdenrieder S, et al. Prognostic and therapeutic significance of carbohydrate antigen 19-9 as tumor marker in patients with pancreatic cancer. Oncology 2006; 70: 255-264.
  6. Bauer TM, El-Rayes BF, Li X, et al. Carbohydrate antigen 19-9 is a prognostic and predictive biomarker in patients with advanced pancreatic cancer who receive gemcitabine-containing chemotherapy: a pooled analysis of 6 prospective trials. Cancer 2013; 119: 285-292.
  7. Ko AH, Hwang J, Venook AP, et al. Serum CA19-9 response as a surrogate for clinical outcome in patients receiving fixed-dose rate gemcitabine for advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2005; 93: 195-199.
  8. Safi F, Schlosser W, Kolb G, et al. Diagnostic value of CA 19-9 in patients with pancreatic cancer and nonspecific gastrointestinal symptoms. J Gastrointest Surg 1997; 1: 106-112.
  9. Saad ED, Machado MC, Wajsbrot D, et al. Pretreatment CA 19-9 level as a prognostic factor in patients with advanced pancreatic cancer treated with gemcitabine. Int J Gastrointest Cancer 2002; 32: 35-41.
  10. Stemmler J, Stieber P, Szymala AM, et al. Are serial CA 19-9 kinetics helpful in predicting survival in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer treated with gemcitabine and cisplatin? Onkologie 2003; 26: 462-467.
  11. Ziske C, Schlie C, Gorschluter M, et al. Prognostic value of CA 19-9 levels in patients with inoperable adenocarcinoma of the pancreas treated with gemcitabine. Br J Cancer 2003; 89: 1413-1417.
  12. Reni M, Cereda S, Balzano G, et al. Carbohydrate antigen 19-9 change during chemotherapy for advanced pancreatic adenocarcinoma. Cancer 2009; 115: 2630-2639.
  13. Hess V, Glimelius B, Grawe P, et al. CA 19-9 tumour-marker response to chemotherapy in patients with advanced pancreatic cancer enrolled in a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2008; 9: 132-138.
  14. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691-1703.
  15. Goldstein D, El-Maraghi RH, Hammel P, et al. nab-Paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: long-term survival from a phase III trial. J Natl Cancer Inst 2015; 107: dju413.
  16. Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ, et al. Gemcitabine plus nab-paclitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer: a phase I/II trial. J Clin Oncol 2011; 29: 4548-4554.
  17. Chiorean EG, Von Hoff DD, Reni M, et al. CA19-9 decrease at 8 weeks as a predictor of overall survival in a randomized phase III trial (MPACT) of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 2016; 27(4): 654-660.