Новости онкологии

31.03.2016

мFOLFOX6 (± бевацизумаб) или комбинация мFOLFOX6 (± бевацизумаб) с селективной внутренней лучевой терапией в лечении больных метастатическим колоректальным раком
(результаты рандомизированного исследования III фазы SIRFLOX)

Рак толстой кишки (РТК) остается одним из самых распространенных злокачественных новообразований в мире, характеризующихся высокими показателями заболеваемости и смертности, как у мужчин, так и у женщин. По данным статистики в 2012 г. было зарегистрировано около 1 400 000 новых случаев колоректального рака (КРР) и около 693 000 смертей от данной патологии [1]. Наиболее часто органом отдаленного метастазирования при распространенных стадиях заболевания является печень, при поражении которой традиционно применяют агрессивный хирургический подход, позволяющий увеличить продолжительность жизни больных метастатическим колоректальным раком (мКРР). Как бы то ни было, у 80-90% пациентов на момент диагностики метастатического поражения печени операция уже не может быть выполнена [2-5]. Поздняя диагностика метастазов в печени остается основной причиной смерти больных мКРР [6-9].

Несмотря на разработку разнообразных подходов, направленных на увеличение продолжительности жизни больных, имеющих метастатическое поражение печени или первичный рак печени, вплоть до сегодняшнего дня не существовало ни одного крупного исследования III фазы, позволившего бы в полной мере оценить эффективность данных подходов.

Метод селективной внутренней лучевой терапии (selective internal radiationtherapy – SIRT) или радиоэмболизации [10] основан на введении радиоактивных веществ через печеночную артерию непосредственно в очаги метастатического поражения в печени. В качестве радиоактивных веществ используют мельчайшие радиоактивные микросферы, содержащие иттрий-90 (90Y), средний диаметр которых составляет всего 32,5 мкм. Подобный размер микросфер позволяет таргетно воздействовать на опухоль, сохраняя при этом целостность здоровых тканей печени вокруг нее [11]. Ряд исследователей рассматривают SIRT как метод внутренней лучевой терапии (брахитерапии), позволяющий целенаправленно действовать на очаги в печени [10, 12, 13].

В ранее проведенных небольших исследованиях было показано, что комбинация SIRT с первой линии химиотерапии на основе фторпиримидинов в лечении мКРР позволяет увеличить как частоту объективного ответа (ЧОО), так и выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ) больных мКРР [14]. В одном из исследований I фазы было показано, что комбинация SIRT с режимами на основе оксалиплатина обладает приемлемым профилем безопасности [15]. Более того, полученные данные по выживаемости были весьма многообещающими [15]. На основании этих данных было инициировано настоящее исследование SIRFLOX, представляющее собой крупное рандомизированное исследование III фазы, ставившее собой цель изучить эффективность комбинации модифицированного режима FOLFOX6 (мFOLFOX6) ± 90Y в качестве первой линии терапии у больных мКРР, имеющих только поражение печени или преимущественное ее вовлечение в метастатический процесс [16, 17].

В исследовании приняли участие больные ≥18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом КРР, имеющие неоперабельное метастатическое поражение печени. Пациенты не должны были получать терапию по поводу метастатического процесса. Все участники исследования имели статус по шкале ECOG 0-1 и предполагаемую продолжительность жизни ≥ 3 мес. Под преимущественным поражением печени подразумевалось наличие метастатических очагов в печени и ограниченного числа очагов в легких (меньше 5 очагов ≤ 1 см в диаметре или 1 очаг ≤ 1,7 см в диаметре) и /или поражение лимфатических узлов (1 анатомическая зона < 2 см в диаметре). На усмотрении исследователя разрешалась комбинация режима мFOLFOX6 с бевацизумабом. Наблюдение пациентов продолжалось в течение 5 лет.

Основным критерием эффективности проводимого лечения был показатель ВБП. Помимо этого оценивались ЧОО, ОВ, качество жизни пациентов и спектр нежелательных явлений.

С октября 2006 г. по апрель 2013 г. в исследование было включено 530 пациентов из 87 клиник Австралии, Европы, Израиля, Новой Зеландии и США. Из 530 больных 263 попали в группу контроля и 267 – в исследуемую группу. Характеристики пациентов в обеих группы были сопоставимы между собой. Среднее число курсов с 5-фторурацилом и оксалиплатином, проведенных в обеих группах, было одинаковым – 12,0 и 10,0 соответственно. Среднее число курсов с бевацизумабом составило 13,0 в контрольной группе (проведены у 144/263 [54,8%] больных) и 8,0 в исследуемой группе (проведены у 125/267 [46,8%] больных). Введение микросфер 90Y было выполнено в среднем на 20 день после рандомизации (8-76 дней). У 21/267 (8%) пациентов, находившихся в исследуемой группе, SIRT не было проведено, что было обусловлено прогрессированием заболевания до начала лечения, развитием серьезной сопутствующей патологии или отказом пациента от проводимой терапии. У 227/246 (92,3%) пациентов введение микросфер 90Y было выполнено в обе доли печени и у оставшихся 19 (7,7%) – в одну долю. Из 11 (4,2%) пациентов, находящихся в группе контроля и не получивших лечения, 10 отозвали свое согласие на участие в исследовании.

По результатам данного исследования медиана ВБП составила 10,2 мес. в контрольной группе и 10,7 мес. в группе больных, получивших SIRT (ОР 0,93; 95% ДИ 0,77–1,12; p=0,43). Результаты представлены на рис. 1.

Выживаемость без прогрессирования больных в исследовании SIRFLOX

Рисунок 1. Выживаемость без прогрессирования больных в исследовании SIRFLOX.

Медиана ВБП, оцененная по очагам метастатического поражения в печени, составила 12,6 мес. в контрольной группе и 20,5 мес. в исследуемой группе (ОР 0,69; 95% ДИ 0,55–0,90; p=0,002). Результаты представлены на рис. 2.

Выживаемость без прогрессирования больных в исследовании SIRFLOX, оцененная по очагам метастатического поражения в печени

Рисунок 2. Выживаемость без прогрессирования больных в исследовании SIRFLOX,
оцененная по очагам метастатического поражения в печени.

Интересно, что последний показатель был независим от того, проводилась или нет терапия бевацизумабом.

Частота объективного ответа по всем очагам составила 68,1% в контрольной группе и 76,4% в исследуемой группе (p=0,113), тогда как ЧОО, оцененная по очагам в печени, была выше в группе больных, получивших SIRT (68,8% и 78,7% соответственно, p=0,042). Данные по результатам ОВ ожидаются.

Нежелательные явления ≥ 3 степени, включая специфические явления, характерные для SIRT (тошнота, рвота, боль в животе, усталость, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, асцит, лучевой гепатит, поражение печени), чаще встречались в исследуемой группе (73,4% и 85,4% больных соответственно).

Таким образом, исследование SIRFLOX явилось первым крупным рандомизированным исследованием III фазы, в полной мере оценившим эффективность и безопасность применения SIRT у больных мКРР. В отличие от предыдущих исследований, изучавших комбинацию SIRT с режимами первой линии химиотерапии на основе фторпиримидинов у больных мКРР, добавление SIRT к режиму первой линии химиотерапии FOLFOX в исследовании SIRFLOX не влияло на увеличение показателя ВБП в целом. Тем не менее, данная комбинация в значительной степени снижала риск прогрессирования заболевания со стороны очагов метастатического поражения в печени. Профиль безопасности изученной комбинации был приемлемым и соответствовал данным ранее проведенных исследований.

Литература:

  1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CACancer J Clin, 2015, 65: 87-108.
  2. Berber E, Pelley R, Siperstein AE. Predictors of survival after radiofrequency thermal ablation of colorectal cancer metastases to the liver: A prospective study. J Clin Oncol, 2005, 23: 1358-1364.
  3. Navarra G, Ayav A, Weber JC, et al. Short- and-long term results of intraoperative radiofrequency ablation of liver metastases. Int J Colorectal Dis, 2005, 20: 521-528.
  4. Rothbarth J, van de Velde CJ. Treatment of liver metastases of colorectal cancer. Ann Oncol, 2005. 16(Suppl 2): ii144-ii149 [Erratum Ann Oncol17:727, 2006].
  5. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, et al., European Colorectal Metastases Treatment Group. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer, 2006, 42: 2212-2221.
  6. Abbas S, Lam V, Hollands M. Ten-year survival after liver resection for colorectal metastases: Systematic review and meta-analysis. ISRN Oncol, 2011: 763245.
  7. Adam R. Developing strategies for liver metastases from colorectal cancer. Semin Oncol, 2007, 34(Suppl 1 2): S7-S11.
  8. Welch JP, Donaldson GA. The clinical correlation of an autopsy study of recurrent colorectal cancer. Ann Surg, 1979, 189: 496-502.
  9. Helling TS, Martin M. Cause of death from liver metastases in colorectal cancer. Ann Surg Oncol, 2014, 21: 501-506.
  10. Kennedy A, Nag S, Salem R, et al. Recommendations for radioembolization of hepatic malignancies using yttrium-90 microsphere brachytherapy: A consensus panel report from the radioembolization brachytherapy oncology consortium. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 68: 13-23.
  11. Sangro B, Inarrairaegui M. Radioembolization for hepatocellular carcinoma: Evidence-based answers to frequently asked questions. J Nucl Med Radiat Ther, 2011, 2: 1000110.
  12. Gulec SA, Pennington K, Hall M, et al. Preoperative Y-90 microsphere selective internal radiation treatment for tumor downsizing and future liver remnant recruitment: A novel approach to improving the safety of major hepatic resections. World J Surg Oncol, 2009, 7: 6.
  13. Ricke J, Bulla K, Kolligs F, et al., SORAMIC study group. Safety and toxicity of radioembolization plus Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: Analysis of the European multicentre trial SORAMIC. Liver Int, 2015, 35: 620-626.
  14. Van Hazel G, Blackwell A, Anderson J, et al. Randomised phase 2 trial of SIR-Spheres plus fluorouracil/leucovorin chemotherapy versusfluorouracil/leucovorin chemotherapy alone in advanced colorectal cancer. J Surg Oncol, 2004, 88: 78-85.
  15. Sharma RA, Van Hazel GA, Morgan B, et al. Radioembolization of liver metastases from colorectal cancer using yttrium-90 microspheres with concomitant systemic oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin chemotherapy. J ClinOncol, 2007, 25: 1099-1106.
  16. Gibbs P, Gebski V, Van Buskirk M, et al., SIRFLOX Study Group. Selective internal radiation therapy (SIRT) with yttrium-90 resin microspheres plus standard systemic chemotherapy regimen of FOLFOX versus FOLFOX alone as first-line treatment of non-resectable liver metastases from colorectal cancer: The SIRFLOX study. BMC Cancer, 2014, 14: 897.
  17. Van Hazel GA, Heinemann V, Sharma NK, et al. SIRFLOX: randomized phase III trial comparing first-line mFOLFOX6 (plus or minus bevacizumab) versus mFOLFOX6 (plusor minus bevacizumab) plus selective internal radiation therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2016. Published online before print February 22, 2016, doi:10.1200/JCO.2015.66.1181.