Новости онкологии

31.03.2016

Молекулярные подтипы рака поджелудочной железы

В соответствии с результатами недавно проведенного исследования можно выделить четыре молекулярных подтипа рака поджелудочной железы (РПЖ): плоскоклеточный (squamous), предшественник панкреатита (pancreatic progenitor), иммуногенный (immunogenic) и ошибочно дифференцированный эндокринно-экзокринный (aberrantly differentiated endocrine exocrine) [1]. Используя подход, называемый «интегрированный геномный анализ», ученые проанализировали геномы 456 опухолей поджелудочной железы, чтобы определить основные генетические и молекулярные процессы, которые идут «неправильно» внутри клетки. Они определили 32 гена из 10 генетических путей, которые постоянно мутировали в опухолях поджелудочной железы: KRAS, TGF-β, WNT, NOTCH, ROBO/SLIT, G1/S, SWI-SNF, а также модификации хроматина, репарацию ДНК и процессинг РНК. Дальнейший анализ активности генов выявил четыре различных подтипа опухолей, каждый из которых имеет определенные черты и особенности. Например, опухоли больных с плоскоклеточным подтипом РПЖ, характеризующимся неблагоприятным прогнозом, наиболее часто имеют мутации TP53 и KDM6A. По словам одного из со-исследователей A. Biankin (университет Глазго, Глазго, Великобритания), плоскоклеточный подтип РПЖ имеет черты, характерные для плоскоклеточного рака других локализаций. «Это связано с тем, что в их основе лежат одни эпигенетические механизмы, включая метилирование ДНК и модификацию гистонов. Вполне возможно, что понимание этих механизмов будет способствовать созданию препаратов целенаправленного (таргетного) действия». Молекулярный подтип РПЖ, названный как «предшественник панкреатита», экспрессирует такие гены, как FOXA2/3, PDX1 и MNX1, тогда как при ошибочно дифференцированном эндокринно-экзокринном подтипе была выявлена экспрессия генов, отвечающих за регенерацию и эндокриновую (NEUROD1 и NKX2-2) и экзокриновую (NR5A2 и RBPJL) дифференциацию. Иммуногенный вариант был вовлечен в супрессию иммунного ответа.

К сожалению, методы лечения РПЖ не сильно изменились за последние 20 лет. Такие современные методы терапии, как иммунотерапия, использовались в лечении больных РПЖ, но применялась крайне «беспорядочно». «Знание того, какие механизмы задействованы, может способствовать развитию индивидуального подхода к терапии данной категории больных», – объясняет A. Biankin. Тем не менее, он достаточно осторожно говорит о том, что для внедрения новых подходов к терапии РПЖ, основанных на выделении молекулярных подтипов, потребуется время. По словам P. Philip (Karmanos Cancer Institute, Детройт, Мичиган, США), данное исследование является еще одним шагом навстречу пониманию нами генетических механизмов РПЖ. Как бы то ни было, нам еще потребуется время на разработку клинических исследований, подтверждающих, что конкретные группы больных будут выигрывать от проведения им иммунотерапии.

Одной из очевидных проблем терапии РПЖ является генетическая гетерогенность данного заболевания, которая приводит к тому, что у данной опухоли есть несколько таргетных мутаций. По словам A. Biankin, подобные особенности дают ряд преимуществ. Вместо разработки единого препарата, который подходил бы для всех пациентов, работа исследователей должна быть сосредоточена на создании одного препарата, который действовал бы на конкретных 5-10% пациентов, затем на разработку второго препарата, действующего на других 5-10% больных, и так далее. С целью подтверждения данной гипотезы планируется проведение дополнительных исследований.

Источник: Bailey P, Chang DK, Nones K. Nature. 2016 Mar 3; 531(7592): 47-52. doi: 10.1038/nature16965.
Epub 2016 Feb 24.