Новости онкологии

25.03.2016

Фосапрепитант снижает риск развития тошноты и рвоты, индуцированных проведением сочетанной химиолучевой терапии, у больных раком шейки матки

Тошнота и рвота до сих пор остаются наиболее частыми и нежелательными осложнениями при проведении современной химиотерапии и лучевой терапии [1-3]. В отличие от исследований, направленных на изучение механизмов развития тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, прогресс в изучении подобных осложнений, обусловленных проведением лучевой терапии, крайне незначителен. Среди факторов риска возникновения тошноты и рвоты, ассоциированных с лучевой терапией, чаще всего называют область облучения (брюшная полость), размер поля облучения (>400 см2) и проведение химиотерапии (как самостоятельного метода лечения до проведения лучевой терапии или как сопроводительного метода лечения в момент проведения лучевой терапии) [3].

В ряде исследований было показано, что комбинация таких антагонистов рецепторов нейрокинина-1 (NK-1), как апрепитант, нетупитант, ролапитант с антагонистами рецепторов 5-гидрокситриптамина-3 (5-HT3) и дексаметазоном, способствует предотвращению развития тошноты и рвоты у больных, получающих высоко или умеренно эметогенную химиотерапию, в течение первых 10 часов после начала ее проведения [4-13]. Лишь в одном небольшом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 40 человек, была изучена возможность антагонистов рецепторов NK-1 предотвращать развитие тошноты и рвоты, индуцированных проведением лучевой терапии [14]. Как бы то ни было, недостатками последнего исследования являлось то, что лишь 24 пациента из 40 участников исследования получали сочетанное химиолучевое лечение, дозы препаратов и эметогенность терапии не были описаны. Более того, во время проведения исследования больные не получали кортикостероиды. Таким образом, до сегодняшнего дня не существовало ни одного рандомизированного исследования, целью которого являлось бы изучение профилактики тошноты и рвоты на протяжении всех 5 недель проведения сочетанного курса химиолучевой терапии.

В одном из исследований 2 фазы, проведенном у больных онкогинекологическими заболеваниями, получающих лучевую терапию в сочетании с еженедельными введениями цисплатина и сопроводительную антиэметогенную терапию палоносетроном и преднизолоном, было показано, что 57% пациентов завершили полностью данный 5-недельный курс лечения без развития тошноты и рвоты [15]. Опыт успешного применения антиэметогенных препаратов для профилактики тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, позволил предположить, что проведение сопроводительной терапии антагонистами рецепторов NK-1 и 5-HT3 и дексаметазоном позволит лучше справляться с данными осложнениями при проведении сочетанного химиолучевого лечения. В одном из наблюдательных исследований, проведенном у пациентов, получающих сочетанную химиолучевую терапию, было выполнено сравнение между двумя режимами профилактики тошноты и рвоты (антагонист рецепторов 5-HT3 и дексаметазон ± апрепитант) [16]. По результатам данного исследования в группе больных, получавших апрепитант, на 15% больше больных не испытывали тошноту или не применяли дополнительные антиэметики в течение первых 120 часов после начала лечения.

Фосапрепитант является пролекарственной формой селективного высокоаффинного антагониста рецепторов NK-1 апрепитанта. После внутривенного введения фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта. Однократное введение 150 мг фосапрепитанта до начала проведения химиотерапии соответствует 3 дням таблетированного приема апрепитанта [17]. Целью опубликованного недавно в The Lancet Oncology двойного слепого рандомизированного исследования 3 фазы было изучить, насколько добавление фосапрепитанта к палоносетрону и дексаметазону способствует профилактике тошноты и рвоты у больных раком шейки матки при проведении у них сочетанного курса 5-недельной лучевой терапии и еженедельной терапии цисплатином в дозе 40 мг/м2 [18].

В этом исследовании, длившемся с июня 2010 г. по март 2015 г., приняли участие 234 больных раком шейки матки. Всем больным должна была быть проведена лучевая терапия на область малого таза (РОД 1,8-2,0 Гр, 5 дней в неделю) в сочетании с еженедельным введением цисплатина в дозе 40 мг/м2. Лечение выполнялось в течение 5 недель. В исследование не включались пациенты, получившие химиотерапию или лучевую терапию по поводу основного заболевания. Все участники исследования были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы, одна из которых получала до введения цисплатина фосапрепитант (150 мг в/в), а вторая – плацебо в комбинации с палоносетроном (0,25 мг в/в) и дексаметазоном (16 мг перорально). Дексаметазон назначался в дозе 8 мг × 2 р/д во 2-й день, 4 мг × 2 р/д в 3-й день и 4 мг × 1 р/д в 4-й день.

Основным критерием эффективности был процент пациентов, у которых не развилась рвота в течение всего периода лечения.

Из 234 пациентов, принявших участие в исследовании, 118 получали фосапрепитант и 116 – плацебо. По результатам данного исследования 48,7% больных, получавших плацебо (95% ДИ 25,2-72,2), и 65,7% больных, получавших фосапрепитант (95% ДИ 42,2-89,2), не испытывали рвоту к 5-й неделе лечения (рис. 1).

Процент пациентов, у которых не развилась рвота на протяжении 5 недель сочетанной лучевой терапии и еженедельных введений цисплатина

Рисунок 1. Процент пациентов, у которых не развилась рвота на протяжении 5 недель
сочетанной лучевой терапии и еженедельных введений цисплатина.

Кумулятивный риск развития рвоты в группе больных, получавших фосапрепитант, был значительно ниже по сравнению с контрольной группой (p=0,008). В обеих группах больные переносили лечение удовлетворительно, а развившиеся нежелательные явления 3 степени не были связаны с изучаемой комбинацией антиэметогенных препаратов.

Данное исследование явилось первой работой, авторы которой изучили эффективность и безопасность применения антагонистов рецепторов NK-1 на протяжении 5 недель проведения сочетанной лучевой терапии и еженедельной химиотерапии цисплатином. Пациенты, получавшие фосапрепитант в комбинации с палоносетроном и дексаметазоном, меньше испытывали тошноту и рвоту по сравнению с больными, получавшими только сопроводительную антиэметогенную терапию палоносетроном и дексаметазоном. Изучаемая комбинация антиэметиков удовлетворительно переносилась. Как бы то ни было, проведение дополнительных исследований, направленных на изучение профилактики тошноты и рвоты у больных, получающих сочетанное химиолучевое лечение, необходимо для подтверждения полученных результатов.

Литература:

  1. Enblom A, Bergius Axelsson B, Steineck G, et al. One third of patients with radiotherapy-induced nausea consider their antiemetic treatment insufficient. Support Care Cancer, 17 (2009), pp. 23-32.
  2. Italian Group for Antiemetic Research. Radiation-induced emesis: a prospective observational multicenter Italian trial. The Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 44 (1999), pp. 619-625.
  3. Maranzano E, De Angelis V, Pergolizzi S, et al. A prospective observational trial on emesis in radiotherapy: analysis of 1020 patients recruited in 45 Italian radiation oncology centres. Radiother Oncol, 94 (2010), pp. 36-41.
  4. Gralla RJ, Bosnjak SM, Hontsa A, et al. A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann Oncol, 25 (2014), pp. 1333-1339.
  5. Herrstedt J, Muss HB, Warr DG, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and emesis over multiple cycles of moderately emetogenic chemotherapy. Cancer, 104 (2005), pp. 1548-1555.
  6. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin – the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol, 21 (2003), pp. 4112-4119.
  7. Hesketh PJ, Rossi G, Rizzi G, et al. Efficacy and safety of NEPA, an oral combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy: a randomized dose-ranging pivotal study. Ann Oncol, 25 (2014), pp. 1340-1346.
  8. Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD, et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer, 97 (2003), pp. 3090-3098.
  9. Rapoport B, Chasen M, Gridelli C, et al. Safety and efficacy assessment of rolapitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following administration of cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy in cancer patients in two randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 16 (2015), pp. 1079-1089.
  10. Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S, et al. Comparison of an aprepitant regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexamethasone, for antiemetic efficacy in high-dose cisplatin treatment. Ann Oncol, 17 (2006), pp. 1000-1006.
  11. Schwartzberg L, Modiano M, Rapoport B, et al. Safety and efficacy assessment of rolapitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following administration of moderately emetogenic chemotherapy in cancer patients in a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 16 (2015), pp. 1071-1078.
  12. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol, 23 (2005), pp. 2822-2830.
  13. Aapro M, Rugo H, Rossi G, et al. A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol, 25 (2014), pp. 1328-1333.
  14. Emami H, Hematti S, Saeidian SM, et al. The efficacy of combination of ondansetron and aprepitant on preventing the radiotherapy-induced nausea and vomiting. J Res Med Sci, 20 (2015), pp. 329-333.
  15. Ruhlmann CH, Belli C, Dahl T, et al. Palonosetron and prednisolone for the prevention of nausea and emesis during fractionated radiotherapy and 5 cycles of concomitant weekly cisplatin-a phase II study. Support Care Cancer, 21 (2013), pp. 3425-3431.
  16. Jahn F, Riesner A, Jahn P, et al. Addition of the neurokinin-1-receptor antagonist (RA) aprepitant to a 5-hydroxytryptamine-RA and dexamethasone in the prophylaxis of nausea and vomiting due to radiation therapy with concomitant cisplatin. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 92 (2015), pp. 1101-1107.
  17. Grunberg S, Chua D, Maru A, et al. Single-dose fosaprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with cisplatin therapy: randomized, double-blind study protocol – EASE. J Clin Oncol, 29 (2011), pp. 1495-1501.
  18. Ruhlmann C, Christensen T, Dohn L, et al. Efficacy and safety of fosaprepitant for the prevention of nausea and emesis during 5 weeks of chemoradiotherapy for cervical cancer (the GAND-emesis study): a multinational, randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016. Available online 4 March 2016, doi:10.1016/S1470-2045(15)00615-4.