Новости онкологии

22.03.2016

Результаты применения ингибиторов тирозинкиназы рецепторов семейства эпидермального фактора роста у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Результаты двух клинических исследований по изучению роли ингибиторов тирозинкиназы рецепторов семейства EGFR у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 были опубликованы в мартовском номере Lancet Oncology. Основанием для подобных исследований служит пример лапатиниба, который блокирует тирозинкиназу рецептора HER2 и в рандомизированных исследованиях совместно с капецитабином показал свою эффективность у больных с метастатическим процессом, которые прогрессировали на фоне трастузумаба [1]. Появление на рынке препарата афатиниб, который способен необратимо блокировать тирозинкиназу сразу нескольких рецепторов семейства EGFR (HER1, HER2, HER4), сделало его перспективным кандидатом для проверки эффективности у больных с резистентностью к трастузумабу. Тем более что в исследованиях II фазы монотерапия афатинибом продемонстрировала наличие противоопухолевой активности у больных с метастатической болезнью с прогрессированием на фоне трастузумаба [2].

Исследование Lux-Breast 1 тестировало гипотезу, что более широкое ингибирование рецепторов семейства EGFR афатинибом у больных с резвившейся резистентностью к трастузумабу будет более эффективным, чем ингибирование одного рецептора продолжением введения трастузумаба. В исследование включались больные с метастатическим раком молочной железы и наличием гиперэкспресии HER2, которые прогрессировали на фоне адъювантного назначения трастузумаба или первой линии химиотерапии с включением трастузумаба [3]. Больные рандомизировались в соотношении 2 к 1 в группу, которая получала либо винорельбин 25 мг/м2 еженедельно и афатиниб 40 мг в день внутрь, либо винорельбин с еженедельным введением трастузумаба в начальной дозе 4 мг/кг, а затем 2 мг/кг. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования. Предполагалось, что назначение афатиниба увеличит медиану времени до прогрессирования с 7 месяцев в группе трастузумаба до 9,5 мес. После включения 508 больных (339 в группу афатиниба и 169 в группу трастузумаба) исследование было прекращено независимым наблюдательным комитетом в связи с отсутствием данных о лучших результатах лечения в группе афатиниба. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 мес. и 5,6 мес. в группе афатиниба и трастузумаба соответственно (HR=1,10, p=0,46). Частота объективного эффекта составила 47% и 46% соответственно. Ни в одной из подгрупп не было достоверного улучшения результатов лечения в группе афатиниба в сравнении с трастузумабом. Медиана общей продолжительности жизни в момент выполнения первичного анализа при медиане наблюдения 11,4 мес. составила 19,6 и 28,6 мес. соответственно (HR=1,76, p=0,0036).

Наиболее частыми побочными эффектами в группе афатиниба были диарея, нейтропения и кожная сыпь, в группе трастузумаба – нейтропения и анемия. Наиболее частыми осложнениями 3-4 степени были нейтропения (56% в группе афатиниба и 60% в группе трастузумаба) и диарея (18% и 0%). Из 337 больных, получавших лечение афатинибом, доза последнего была снижена до 30 мг у 189 (57%) больных и до 20 мг – еще у 60 (18%). Лечение по причине токсичности было прекращено у 52 (15%) больных в группе афатиниба и у 12 (7%) в группе трастузумаба. Смерть на фоне лечения отмечена у 18 (5%) больных в группе афатиниба и у 5 (3%) в группе трастузумаба.

Таким образом, результаты исследования демонстрируют преимущество продолжения лечения трастузумабом по сравнению с переходом на афатиниб. Почему афатиниб, который способен необратимо блокировать тирозинкиназы нескольких рецепторов семейства EGFR, проиграл трастузумабу? Причем проигрыш произошел в популяции больных, которые демонстрировали прогрессию на трастузумабе. Можно предположить, что механизм действия моноклонального антитела в меньшей степени (во всяком случае, у больных с резистентностью) реализуется через блокаду рецептора, а в большей – через способность трастузумаба активировать клеточный противоопухолевый иммунитет. Этого свойства лишен афатиниб.

Тем удивительней выглядят результаты другого рандомизированного исследования, в котором другой необратимый ингибитор тирозинкиназ семейства EGFR (HER1, HER2, HER4) нератиниб продемонстрировал свою клиническую эффективность. Ранее в исследовании 2 фазы у больных с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы с прогрессированием болезни после антрациклинов, таксанов и трастузумаба частота объективного эффекта при назначении нератиниба составила 32% [4]. Это послужило основанием для изучения эффективности нератиниба при проведении адъювантной терапии в исследовании ExteNet. С этой целью больным раком молочной железы I-III стадий с гиперэкспрессией HER2 после окончания введения трастузумаба адъювантно назначали нератиниб в дозе 240 мг внутрь или плацебо ежедневно в течение года [5]. Интервал между окончанием введения трастузумаба и датой рандомизации не превышал 2 лет. Стратификация осуществлялась по следующим параметрам: гормональный статус (позитивный vs негативный), наличие метастазов в подмышечные лимфоузлы (0-3 vs 4 и более), сочетание назначения адъювантной химиотерапии и трастузумаба (последовательное vs одновременное). Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость через 2 года после рандомизации. Предполагалось доказать 30% (HR=0,7) снижение риска прогрессирования в группе нератиниба в сравнении с плацебо. Планировалось включение 3850 больных, но исследование было прекращено после включения 2842 пациенток и при медиане наблюдения 2 года, так как достигло намеченной цели.

Среди включенных больных у 43% в опухоли отсутствовали рецепторы эстрогенов и прогестерона, T1-2 стадия была у 71%, 4 и более метастазов в подмышечные лимфоузлы – у 30% пациенток. Адъювантная химиотерапия таксанами и/или антрациклинами была проведена 99% больных, 93% больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли получали гормонотерапию адъювантно, медиана интервала между окончанием введения трастузумаба и датой рандомизации составила 4,5 (1,5-10,8) мес. При медиане наблюдения 2 года прогрессирование заболевания отмечено у 70 и 109 больных в группе нератиниба и плацебо соответственно (HR=0,67, p=0,0091). Показатели двухлетней с момента рандомизации безрецидивной выживаемости составили 93,9% и 91,6%. Исследователи не выявили разницу в частоте местного и отдаленного метастазирования в обеих группах, 2-летняя частота метастазов в головной мозг составила 0,91% и 1,25%. При подгрупповом анализе было обнаружено, что нератиниб демонстрирует большую эффективность по снижению риска прогрессирования у больных с положительными рецепторами (HR=0,51), чем с отрицательными (HR=0,93). Данные по общей продолжительности жизни не представлены в связи с коротким сроком наблюдения.

Наиболее частой токсичностью в группе нератиниба была диарея: у 33% и 40% больных была зафиксирована диарея 2 и 3 степени соответственно. Другие проявления токсичности 3-4 степени были отмечены менее чем у 4% и достоверно не отличались от токсичности в группе плацебо. Диарея была причиной редукции дозы нератиниба у 26% больных и прекращения лечения у 17%. Оценка качества жизни показала достоверное ее снижение в течение первого месяца в группе нератиниба в сравнении с плацебо с постепенным ее выравниванием с начальным уровнем.

Таким образом, дополнительный прием нератиниба в течение года после окончания адъювантной терапии трастузумабом достоверно уменьшает риск прогрессирования у больных операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2. Данный результат представляется неожиданным по нескольким причинам. Во-первых, ингибиторы тирозинкиназы семейства EGFR не доказали свою эффективность в адъювантной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (лапатиниб), а сходный по механизму действия (необратимый ингибитор) и мишеням афатиниб в ранее представленном исследовании оказался малоэффективным у больных с резистентностью к трастузумабу. Во-вторых, в исследовании HERA было показано, что увеличение продолжительности лечения трастузумабом до двух лет не приводит к улучшению результатов лечения по сравнению с одногодичным введением. И в-третьих, ранее было показано, что ингибирование HER2 трастузумабом в равной степени эффективно у больных с отрицательными и положительными рецепторами, в то время как эффект нератиниба в основном реализовался у больных с положительными рецепторами, подавляющее большинство которых (93%) продолжали получать гормонотерапию. В связи с этим полученные данные исследования ExteNet не поддаются логическому объяснению. В качестве возможной гипотезы выдвигается предположение, что нератиниб способен не только ингибировать тирозинкиназы рецепторов семейства эпидермального фактора роста, но и в меньшей степени и другие белки с тирозинкиназным доменом, в частности, MAPK, MEK, FLT и FGFR. Возможно, что нарушение работы этих сигнальных путей ответственно за клинический выигрыш при назначении нератиниба. Позитивные результаты применения нератиниба сочетаются с серьезной токсичностью, обусловленной развитием диареи. В данном исследовании не было рекомендовано использование профилактического назначения лоперамида, которое способно уменьшать проявления диареи. Использование нератиниба невозможно рекомендовать без достижения эффективного контроля над диареей. В любом случае, перспективы нератиниба в качестве адъювантной терапии зависят от эффективности и токсичности препарата в проводящемся в настоящее время исследовании APHINITY по адъювантной терапии больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

Ключевые слова: рак молочной железы, гиперэкспрессия HER2, афатиниб, нератиниб.

Литература:

  1. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2733-43.
  2. Lin NU, Winer EP, Wheatley D, et al. A phase II study of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab. Breast Cancer Res. Treat. 2012; 133: 1057-65.
  3. Harbeck N, Huang C-S, Hurvitz S, et al. Afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one previous trastuzumab treatment (LUX-Breast 1): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; published online Jan 25.
  4. Martin M, Bonneterre J, Geyer CE Jr., et al. A phase two randomized trial of neratinib monotherapy versus lapatinib plus capecitabine combination therapy in patients with HER2+ advanced breast cancer. Eur. J. Cancer 2013; 49: 3763-72.
  5. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17: 367-77.