Новости онкологии

17.03.2016

Продолжение терапии афатинибом после прогрессирования заболевания
на фоне химиотерапии, терапии эрлотинибом/гефитинибом
и афатинибом у больных немелкоклеточным раком легкого
(результаты исследования 3 фазы LUX-Lung 5)

Больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), опухоли которых имеют мутацию в структуре гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), являются высокочувствительными к первой линии терапии с включением ингибиторов тирозинкиназы (ТКИ) EGFR [1]. Как бы то ни было, у большинства пациентов с течением времени развивается резистентность к данным препаратам и, как следствие, прогрессирование заболевания [2]. Существует предположение о том, что на момент прогрессирования часть клеток НМРЛ остается чувствительной к действию ингибиторов тирозинкиназы мутированного EGFR [3]. Клинические наблюдения подтверждают данное предположение и свидетельствуют о том, что отказ от данных препаратов в этот момент может привести к бурному прогрессированию опухолевого процесса [4,5]. В связи с этим рациональным кажется продолжение терапии ими в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Более того, в ряде исследований было показано, что продолжение терапии ингибиторами ТКИ EGFR после прогрессирования заболевания увеличивает выживаемость больных НМРЛ, опухоли которых имеют мутацию в структуре гена EGFR [6,7].

Афатиниб является необратимым ингибитором тирозинкиназы сразу нескольких рецепторов семейства EGFR (erbB1, Her-2/erbB2, erbB4) [8,9]. У больных НМРЛ с активирующей мутацией гена EGFR, не получавших лечение по поводу метастатического процесса, монотерапия афатинибом продемонстрировала преимущество как в отношении выживаемости без прогрессирования (ВБП), так и в отношении общей выживаемости (ОВ) при сравнении со стандартными режимами химиотерапии на основе препаратов платины [10-12]. Более того, препарат обладал умеренной эффективностью при лечении больных с прогрессированием заболевания после терапии гефитинибом и/или эрлотинибом [13,14]. С целью оценки преимущества продолжения терапии ингибиторами ТКИ EGFR после прогрессирования заболевания было инициировано проспективное исследование LUX-Lung 5, которое состояло из 2-х частей. В часть A вошли пациенты, получившие ≥1 линии химиотерапии и имевшие прогрессирование заболевания после ≥12 недель успешного получения эрлотиниба/гефитиниба. Все пациенты в данной части исследования получали афатиниб в монорежиме (50 мг ежедневно). Во второй части исследования (часть B) проводилось сравнение между афатинибом и паклитакселом против химиопрепарата в монорежиме у больных с прогрессированием заболевания спустя ≥12 недель успешной терапии афатинибом в качестве третьей и более линии химиотерапии. Выбор паклитаксела для комбинации с афатинибом был основан на данных доклинических исследований [15]. Профиль безопасности данной комбинации, так же как и максимально переносимые дозы препаратов, был изучен ранее [16]. В связи с тем, что не существует прогностического маркера, свидетельствующего о клинической эффективности афатиниба в третьей и более линии терапии, основным критерием для участия в исследовании стала длительность монотерапии афатинибом ≥12 недель, которая позволяла бы контролировать заболевание.

Все больные, вошедшие в исследование LUX-Lung 5, имели IIIb или IV стадии НМРЛ с прогрессированием заболевания после ≥1 линии химиотерапии (с включением платины и пеметрекседа) и эрлотиниба/гефитиниба после ≥12 недель лечения [17]. Помимо этого, пациенты должны были получать афатиниб в монорежиме с клиническим эффектом, продолжающимся ≥12 недель (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания), с последующим прогрессированием болезни. Все участники исследования были ≥18 лет и находились в удовлетворительном общем состоянии – статус по шкале ECOG 0-2. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов составляла ≥12 недель. Критериями исключения являлись отсутствие клинического эффекта на монотерапии афатинибом, а также нарушения функции печени и почек, не совместимые с проводимой терапией.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в две группы, первая из которых получала афатиниб (40 мг × 1 р/день ежедневно) и паклитаксел (80 мг/м2 в/в кап. еженедельно), а вторая – выбранный на усмотрение исследователя химиопрепарат в монорежиме. При рандомизации учитывались продолжительность терапии гефетинибом/афатинибом (≥6 или <6 месяцев) и пол пациента. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или отказа пациента от участия в исследовании.

Основным критерием эффективности был показатель ВБП. Помимо этого оценивались частота объективного ответа (ЧОО), ОВ и токсичность.

Исследование было проведено в 115 центрах 23 стран мира. С апреля 2010 г. по май 2011 г. 1154 пациента получили афатиниб в монорежиме (часть А). Из них 202 пациента с клиническим эффектом, продолжавшемся не менее 12 недель, были рандомизированы в часть B исследования (134 получали афатиниб + паклитаксел и 68 – химиотерапию в монорежиме).

По результатам данного исследования медиана ВБП в группе больных, получавших афатиниб с паклитакселом, была значительно выше, чем в группе больных, находившихся только на химиотерапии (5,6 и 2,8 месяцев соответственно, ОР 0,60, 95% ДИ 0,43–0,85, p=0,003). В зависимости от того, какой препарат получали пациенты из второй группы (паклитаксел, пеметрексед или другой цитотоксический препарат), медиана ВБП составила 3,8 (n=21), 2,9 (n=16) и 2,1 (n=23) месяца соответственно. Результаты представлены на рисунке 1A.

Выживаемость без прогрессирования (А) и общая выживаемость (B) в исследовании LUX-Lung 5

Рисунок 1. Выживаемость без прогрессирования (А) и общая выживаемость (B) в исследовании LUX-Lung 5.

Показатель ЧОО был также выше в группе больных, получавших афатиниб с паклитакселом (32,1% и 13,2% соответственно; ОР 3,41, 95% ДИ 1,41–6,79, p=0,005).

Разницы в показателе ОВ между сравниваемыми группами выявлено не было (12,2 и 12,2 месяцев соответственно, ОР 1,00, 95% ДИ 0,70–1,43, p=0,994). Результаты представлены на рисунке 1B.

Медиана продолжительности лечения в группе, получавшей афатиниб с паклитакселом, составила 133 дня, тогда как в контрольной группе – 51 день.

Нежелательные явления 3-4 степени чаще встречались в группе больных, получавших два препарата (48,5% и 30% соответственно). Из нежелательных явлений в первой группе чаще всего наблюдались диарея (53,8%), алопеция (32,6%), астения (27,3%), снижение аппетита (22%) и кожная сыпь (20,5%). Частота встречаемости периферической нейропатии между группами больных, получавших два препарата и один препарат, составила 9,1% и 8,3% соответственно. В целом профиль безопасности препаратов соответствовал изученному ранее.

Авторы исследования сделали вывод о том, что по сравнению с химиотерапией в монорежиме комбинация афатиниба с паклитакселом увеличивает показатели ВБП и ЧОО у больных с развившейся резистентностью на терапии эрлотинибом/гефитинибом и прогрессированием заболевания на афатинибе после зарегистрированного ранее клинического эффекта. Данное исследование является первой проспективной работой, продемонстрировавшей преимущество продолжения терапии ингибиторами ТКИ EGFR после прогрессирования заболевания по сравнению со стандартной химиотерапией.

Литература:

  1. Lee CK, Brown C, Gralla RJ, et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 595-605.
  2. Jackman D, Pao W, Riely GJ, et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 357-360.
  3. Chmielecki J, Foo J, Oxnard GR, et al. Optimization of dosing for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with evolutionary cancer modeling. Sci Transl Med 2011; 3: 90ra59.
  4. Chaft JE, Oxnard GR, Sima CS, et al. Disease flare after tyrosine kinase inhibitor discontinuation in patients with EGFR-mutant lung cancer and acquired resistance to erlotinib or gefitinib: implications for clinical trial design. Clin Cancer Res 2011; 17: 6298-6303.
  5. Riely GJ, Kris MG, Zhao B, et al. Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition of everolimus. Clin Cancer Res 2007; 13: 5150-5155.
  6. Goldberg SB, Oxnard GR, Digumarthy S, et al. Chemotherapy with erlotinib or chemotherapy alone in advanced non-small cell lung cancer with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncologist 2013; 18: 1214-1220.
  7. Yoshimura N, Okishio K, Mitsuoka S, et al. Prospective assessment of continuation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition of pemetrexed. J Thorac Oncol 2013; 8: 96-101.
  8. Li D, Ambrogio L, Shimamura T, et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 2008; 27: 4702-4711. CrossRefMedlineWeb of Science.
  9. Solca F, Dahl G, Zoephel A, et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 2012; 343: 342-350.
  10. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-3334.
  11. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213-222.
  12. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-151.
  13. Katakami N, Atagi S, Goto K, et al. LUX-Lung 4: a phase II trial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib, gefitinib, or both. J Clin Oncol 2013; 31: 3335-3341.
  14. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13: 528-538.
  15. Solca F, Baum A, Himmelsbach F, et al. Efficacy of BIBW 2992, an irreversible dual EGFR/HER2 receptor tyrosine kinase inhibitor, in combination with cytotoxic agents. Eur J Cancer Suppl 2006; 4: 172.
  16. Spicer JF, Harris D, Ang J, et al. A phase I study of daily BIBW 2992, an irreversible EGFR/HER2 dual kinase inhibitor, in combination with weekly paclitaxel. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl. 8): viii157-viii158.
  17. Schuler M, Yang J, Park K, et al. Afatinib beyond progression in patients with non-small-cell lung cancer following chemotherapy, erlotinib/gefitinib and afatinib: phase III randomized LUX-Lung 5 trial. Ann Oncol 2016. 27(3): 417-423. doi: 10.1093/annonc/mdv597.