Новости онкологии

24.02.2016

Прием анаморелина у больных немелкоклеточным раком легкого, имеющих кахексию (результаты исследований ROMANA 1 и ROMANA 2)

Анорексия и кахексия являются частыми осложнениями онкологических заболеваний, встречающимися у большинства больных с распространенной формой процесса [1]. Несмотря на то, что причины, лежащие в основе развития как анорексии, так и кахексии, различны, анорексия часто начинает проявляться снижением аппетита и уменьшением объема потребления пищи. Напротив, для кахексии характерно снижение массы тела с нарастающей потерей мышечной массы [2]. Снижение массы тела у онкологических больных может быть в результате снижения потребления пищи и дисбаланса метаболических процессов в организме, что сопровождается нарушениями белкового и энергетического обменов [3]. Негативные последствия синдрома анорексии-кахексии у онкологических больных (САКОБ) могут проявляться в виде ухудшения качества их жизни, ухудшения переносимости химиотерапии, уменьшения ответа на лечение, нарушения физического, функционального и психологического статуса больных, снижения продолжительности жизни пациентов [3-6]. По данным статистики, у 50-80% онкологических больных с распространенной формой заболевания развивается кахексия. Чаще всего это касается пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями органов желудочно-кишечного тракта и раком легкого [7].

Несмотря на высокую частоту встречаемости САКОБ, на сегодняшний день четких рекомендаций по алгоритму диагностики данного осложнения не существует. Подходы к терапии пациентов с САКОБ зависят от многих факторов, которые способствуют развитию этого синдрома, и направлены на коррекцию возможных осложнений противоопухолевой терапии, таких как анорексия, болевой синдром, стоматит, диарея, тошнота, рвота, потеря массы тела и скелетной мускулатуры. В связи с тем, что в основе развития процесса лежит несколько причин, лечение пациентов основано на мультимодальном подходе с привлечением врачей других специальностей. Обязательным компонентом терапии больных с САКОБ является активная нутритивная поддержка, которой на сегодняшний день является энтеральное питание с высоким содержанием белка в малом объеме. Идеальным препаратом лечения таких больных являлся бы тот, который не только бы справился с анорексией и позволил бы увеличить объем употребляемой пациентом пищи, но и положительно повлиял бы на процесс анаболизма в целом, уменьшив катаболизм и приостановив связанную с ним потерю массы тела и скелетной мускулатуры. Несмотря на то, что отдельно взятые препараты способны увеличить аппетит пациента или повлиять на его массу тела, ни один из них не может повлиять на его мышечную массу, в частности, на скелетную мускулатуру [8]. Более того, такие препараты, как кортикостероиды и прогестины, которые чаще всего используются в терапии данных больных, обладают рядом побочных эффектов и нежелательных явлений, включающих катаболизм и потерю мышечной ткани [9, 10].

Анаморелин представляет из себя таблетированный высокоселективный агонист грелин-рецептора [11]. Грелин – пептидный гормон, обладающий свойствами гонадолиберина и другими метаболическими и эндокринными функциями, синтезируемый клетками в кишечно-желудочном тракте. Рецептор грелина — связанный с G-белком рецептор (GPCR), прежде известный как рецептор GHS (рецептор стимулятора секреции гормона роста). Через этот тип рецепторов опосредуются многие процессы, связанные с действием грелина (стимуляция выработки рилизинг-гормонов, повышение аппетита, изменение уровня глюкозного и липидного обменов, регуляция секреции и сокращений стенок желудочно-кишечного тракта) [12]. В отдельных двойных слепых рандомизированных исследованиях 2 фазы было показано, что прием анаморелина способствует увеличению мышечной массы, веса и стимулирует аппетит больных с САКОБ [13, 14, 15].

Теоретически, прием препарата, целенаправленно влияющего на скелетную мускулатуру, являющуюся ключевой составляющей кахексии, должен не только способствовать увеличению объема мышечной массы, но и положительно повлиять на мышечную силу. Как бы то ни было, потеря мышечной массы онкологическими больными зависит от многих факторов, включая сакропению (возрастное атрофическое дегенеративное изменение скелетной мускулатуры, приводящее к постепенной потере мышечной массы и силы), проводимую противоопухолевую терапию, сопутствующие заболевания и особенности самой опухоли. Более того, мышечная сила может зависеть не только от мышечной массы, но и от таких факторов, как, например, наличие системного хронического воспаления и общей слабости. Интересно, что в одних ранее проведенных исследованиях 2 фазы прием анаморелина в течение 12 недель способствовал более сильному рукопожатию онкологических больных, в то время как в других исследованиях подобного выявлено не было [13, 15].

В связи с отсутствием общепризнанных стандартов терапии для восстановления мышечной силы онкологических больных авторы настоящего исследования сравнили эффективность приема анаморелина с плацебо у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), имеющих кахексию. С этой целью были проведены 2 международных двойных слепых исследования 3 фазы ROMANA 1 и ROMANA 2. С целью получения достоверного результата дизайн исследований был одинаковым.

Результаты обеих работ опубликованы в журнале The Lancet Oncology [16].

В исследования, проведенные в 93 клиниках 19 стран мира, вошли больные метастатическим НМЛРЛ, имевшие кахексию, определяемую как потерю массы тела ≥5% в течение 6 мес., или имевшие индекс массы тела <20 кг/м2. Все пациенты были ≥18 лет, имели гистологически подтвержденный диагноз и статус по шкале ECOG 0-2. Всем участникам исследования возможно было проведение новой линии химиотерапии или лучевой терапии в период рандомизации, можно было получать поддерживающую терапию в период исследования или завершить проведение химиотерапии или лучевой терапии за 14 дней до рандомизации. Ожидаемая продолжительность жизни больных должна была быть не менее 4 мес. В исследования включались пациенты с удовлетворительными лабораторными показателями, не имевшие метастатического поражения головного мозга или неконтролируемого сахарного диабета.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в две группы. Одна группа получала анаморелин 100 мг × 1 р/д ежедневно, а вторая – плацебо в течение 12 недель. По окончании исследования все пациенты могли продолжить получать исследуемый препарат еще в течение 12 недель (исследование ROMANA 3, результаты которого планируется опубликовать позже). При рандомизации учитывались объем ранее проведенного лечения и потеря массы тела за последние 6 месяцев. Показателем эффективности проводимого лечения было увеличение мышечной массы и силы рукопожатия спустя 12 недель от момента начала терапии.

С 8 июля 2011 г. по 28 января 2014 г. в исследование ROMANA 1 было включено 484 больных (323 получали анаморелин и 161 – плацебо). В исследование ROMANA 2, проведенное с 14 июля 2011 г. по 31 октября 2013 г., вошли 495 пациентов (330 в группу анаморелина и 165 – в группу плацебо). По результатам исследования ROMANA 1 через 12 недель терапии мышечная масса в группе больных, получавших анаморелин, увеличилась по сравнению с группой, получавшей плацебо (медиана составила 0,99 кг [95% ДИ 0,61-1,36] и –0,47 кг [–1,00-0,21] (p<0,0001) соответственно). Аналогичные результаты были получены в исследовании ROMANA 2, которые составили 0,65 кг [0,38-0,91] и –0,98 кг [–1,49-0,41] (p<0,0001) соответственно. Разницы между силой рукопожатия участников исследования, принимавших анаморелин или плацебо, в обоих исследованиях выявлено не было (p=0,15 и p=0,65 соответственно).

Анаморелин удовлетворительно переносился. Из нежелательных явлений 3-4 степени в группе больных, получавших анаморелин, наблюдалась гипергликемия, которая была отмечена у 1/320 (<1%) пациента в исследовании ROMANA 1 и у 4/330 (1%) больных в исследовании ROMANA 2.

Авторы исследований сделали вывод о том, что прием анаморелина способствует значительному повышению мышечной массы больных метастатическим НМРЛ. Принимая во внимание отсутствие на сегодняшний день препарата, который бы не только эффективно, но и безопасно способствовал борьбе с кахексией, анаморелин может быть потенциальной терапевтической опцией больных с САКОБ.

Литература:

  1. Fearon K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol, 10 (2013), pp.90-99.
  2. Fearon K, Strasser F, Anker SD, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol, 12 (2011), pp.489-495.
  3. Fearon KC, Voss AC, Hustead DS, Cancer Cachexia Study Group. Definition of cancer cachexia: effect of weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and prognosis. Am J Clin Nutr, 83 (2006), pp.1345-1350.
  4. LeBlanc TW, Nipp RD, Rushing CN, et al. Correlation between the international consensus definition of the Cancer Anorexia-Cachexia Syndrome (CACS) and patient-centered outcomes in advanced non-small cell lung cancer. J Pain Symptom Manage, 49 (2015), pp.680-689.
  5. Prado CM, Baracos VE, McCargar LJ, et al. Sarcopenia as a determinant of chemotherapy toxicity and time to tumor progression in metastatic breast cancer patients receiving capecitabine treatment. Clin Cancer Res, 15 (2009), pp.2920-2926.
  6. Ross PJ, Ashley S, Norton A, et al. Do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for lung cancers? Br J Cancer, 90 (2004), pp.1905-1911.
  7. Dewys WD, Begg C, Lavin PT, et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Med, 69 (1980), pp.491-497.
  8. Tuca A, Jimenez-Fonseca P, Gascón P. Clinical evaluation and optimal management of cancer cachexia. Crit Rev Oncol Hematol, 88 (2013), pp.625-636.
  9. Mann M, Koller E, Murgo A, et al. Glucocorticoidlike activity of megestrol. A summary of Food and Drug Administration experience and a review of the literature. Arch Intern Med, 157 (1997), pp.1651-1656.
  10. Subramanian S, Goker H, Kanji A, Sweeney H. Clinical adrenal insufficiency in patients receiving megestrol therapy. Arch Intern Med, 157 (1997), pp.1008-1011.
  11. Pietra C, Takeda Y, Tazawa-Ogata N, et al. Anamorelin HCl (ONO-7643), a novel ghrelin receptor agonist, for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome: preclinical profile. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 5 (2014), pp.329-33.
  12. Guillory B, Splenser A, Garcia J. The role of ghrelin in anorexia-cachexia syndromes. Vitam Horm, 92 (2013), pp.61-106.
  13. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD, et al. Anamorelin for patients with cancer cachexia: an integrated analysis of two phase 2, randomised, placebo-controlled, double-blind trials. Lancet Oncol, 16 (2015), pp.108-116.
  14. Garcia JM, Friend J, Allen S. Therapeutic potential of anamorelin, a novel, oral ghrelin mimetic, in patients with cancer-related cachexia: a multicenter, randomized, double-blind, crossover, pilot study. Support Care Cancer, 21 (2013), pp.129-137.
  15. Temel J, Bondarde S, Jain M, et al. Efficacy and safety of anamorelin HCl in NSCLC patients: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase II study. Eur J Cancer, 49 (suppl 2) (2013), p.1308 (abstr).
  16. Temel J, Abernethy A, Currow D, et al. Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials. The Lancet Oncology. Published online 20 February 2016. dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00558-6.