24.02.2016
Анорексия и кахексия являются частыми осложнениями онкологических заболеваний, встречающимися у большинства больных с распространенной формой процесса [1]. Несмотря на то, что причины, лежащие в основе развития как анорексии, так и кахексии, различны, анорексия часто начинает проявляться снижением аппетита и уменьшением объема потребления пищи. Напротив, для кахексии характерно снижение массы тела с нарастающей потерей мышечной массы [2]. Снижение массы тела у онкологических больных может быть в результате снижения потребления пищи и дисбаланса метаболических процессов в организме, что сопровождается нарушениями белкового и энергетического обменов [3]. Негативные последствия синдрома анорексии-кахексии у онкологических больных (САКОБ) могут проявляться в виде ухудшения качества их жизни, ухудшения переносимости химиотерапии, уменьшения ответа на лечение, нарушения физического, функционального и психологического статуса больных, снижения продолжительности жизни пациентов [3-6]. По данным статистики, у 50-80% онкологических больных с распространенной формой заболевания развивается кахексия. Чаще всего это касается пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями органов желудочно-кишечного тракта и раком легкого [7].
Несмотря на высокую частоту встречаемости САКОБ, на сегодняшний день четких рекомендаций по алгоритму диагностики данного осложнения не существует. Подходы к терапии пациентов с САКОБ зависят от многих факторов, которые способствуют развитию этого синдрома, и направлены на коррекцию возможных осложнений противоопухолевой терапии, таких как анорексия, болевой синдром, стоматит, диарея, тошнота, рвота, потеря массы тела и скелетной мускулатуры. В связи с тем, что в основе развития процесса лежит несколько причин, лечение пациентов основано на мультимодальном подходе с привлечением врачей других специальностей. Обязательным компонентом терапии больных с САКОБ является активная нутритивная поддержка, которой на сегодняшний день является энтеральное питание с высоким содержанием белка в малом объеме. Идеальным препаратом лечения таких больных являлся бы тот, который не только бы справился с анорексией и позволил бы увеличить объем употребляемой пациентом пищи, но и положительно повлиял бы на процесс анаболизма в целом, уменьшив катаболизм и приостановив связанную с ним потерю массы тела и скелетной мускулатуры. Несмотря на то, что отдельно взятые препараты способны увеличить аппетит пациента или повлиять на его массу тела, ни один из них не может повлиять на его мышечную массу, в частности, на скелетную мускулатуру [8]. Более того, такие препараты, как кортикостероиды и прогестины, которые чаще всего используются в терапии данных больных, обладают рядом побочных эффектов и нежелательных явлений, включающих катаболизм и потерю мышечной ткани [9, 10].
Анаморелин представляет из себя таблетированный высокоселективный агонист грелин-рецептора [11]. Грелин – пептидный гормон, обладающий свойствами гонадолиберина и другими метаболическими и эндокринными функциями, синтезируемый клетками в кишечно-желудочном тракте. Рецептор грелина — связанный с G-белком рецептор (GPCR), прежде известный как рецептор GHS (рецептор стимулятора секреции гормона роста). Через этот тип рецепторов опосредуются многие процессы, связанные с действием грелина (стимуляция выработки рилизинг-гормонов, повышение аппетита, изменение уровня глюкозного и липидного обменов, регуляция секреции и сокращений стенок желудочно-кишечного тракта) [12]. В отдельных двойных слепых рандомизированных исследованиях 2 фазы было показано, что прием анаморелина способствует увеличению мышечной массы, веса и стимулирует аппетит больных с САКОБ [13, 14, 15].
Теоретически, прием препарата, целенаправленно влияющего на скелетную мускулатуру, являющуюся ключевой составляющей кахексии, должен не только способствовать увеличению объема мышечной массы, но и положительно повлиять на мышечную силу. Как бы то ни было, потеря мышечной массы онкологическими больными зависит от многих факторов, включая сакропению (возрастное атрофическое дегенеративное изменение скелетной мускулатуры, приводящее к постепенной потере мышечной массы и силы), проводимую противоопухолевую терапию, сопутствующие заболевания и особенности самой опухоли. Более того, мышечная сила может зависеть не только от мышечной массы, но и от таких факторов, как, например, наличие системного хронического воспаления и общей слабости. Интересно, что в одних ранее проведенных исследованиях 2 фазы прием анаморелина в течение 12 недель способствовал более сильному рукопожатию онкологических больных, в то время как в других исследованиях подобного выявлено не было [13, 15].
В связи с отсутствием общепризнанных стандартов терапии для восстановления мышечной силы онкологических больных авторы настоящего исследования сравнили эффективность приема анаморелина с плацебо у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), имеющих кахексию. С этой целью были проведены 2 международных двойных слепых исследования 3 фазы ROMANA 1 и ROMANA 2. С целью получения достоверного результата дизайн исследований был одинаковым.
Результаты обеих работ опубликованы в журнале The Lancet Oncology [16].
В исследования, проведенные в 93 клиниках 19 стран мира, вошли больные метастатическим НМЛРЛ, имевшие кахексию, определяемую как потерю массы тела ≥5% в течение 6 мес., или имевшие индекс массы тела <20 кг/м2. Все пациенты были ≥18 лет, имели гистологически подтвержденный диагноз и статус по шкале ECOG 0-2. Всем участникам исследования возможно было проведение новой линии химиотерапии или лучевой терапии в период рандомизации, можно было получать поддерживающую терапию в период исследования или завершить проведение химиотерапии или лучевой терапии за 14 дней до рандомизации. Ожидаемая продолжительность жизни больных должна была быть не менее 4 мес. В исследования включались пациенты с удовлетворительными лабораторными показателями, не имевшие метастатического поражения головного мозга или неконтролируемого сахарного диабета.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в две группы. Одна группа получала анаморелин 100 мг × 1 р/д ежедневно, а вторая – плацебо в течение 12 недель. По окончании исследования все пациенты могли продолжить получать исследуемый препарат еще в течение 12 недель (исследование ROMANA 3, результаты которого планируется опубликовать позже). При рандомизации учитывались объем ранее проведенного лечения и потеря массы тела за последние 6 месяцев. Показателем эффективности проводимого лечения было увеличение мышечной массы и силы рукопожатия спустя 12 недель от момента начала терапии.
С 8 июля 2011 г. по 28 января 2014 г. в исследование ROMANA 1 было включено 484 больных (323 получали анаморелин и 161 – плацебо). В исследование ROMANA 2, проведенное с 14 июля 2011 г. по 31 октября 2013 г., вошли 495 пациентов (330 в группу анаморелина и 165 – в группу плацебо). По результатам исследования ROMANA 1 через 12 недель терапии мышечная масса в группе больных, получавших анаморелин, увеличилась по сравнению с группой, получавшей плацебо (медиана составила 0,99 кг [95% ДИ 0,61-1,36] и –0,47 кг [–1,00-0,21] (p<0,0001) соответственно). Аналогичные результаты были получены в исследовании ROMANA 2, которые составили 0,65 кг [0,38-0,91] и –0,98 кг [–1,49-0,41] (p<0,0001) соответственно. Разницы между силой рукопожатия участников исследования, принимавших анаморелин или плацебо, в обоих исследованиях выявлено не было (p=0,15 и p=0,65 соответственно).
Анаморелин удовлетворительно переносился. Из нежелательных явлений 3-4 степени в группе больных, получавших анаморелин, наблюдалась гипергликемия, которая была отмечена у 1/320 (<1%) пациента в исследовании ROMANA 1 и у 4/330 (1%) больных в исследовании ROMANA 2.
Авторы исследований сделали вывод о том, что прием анаморелина способствует значительному повышению мышечной массы больных метастатическим НМРЛ. Принимая во внимание отсутствие на сегодняшний день препарата, который бы не только эффективно, но и безопасно способствовал борьбе с кахексией, анаморелин может быть потенциальной терапевтической опцией больных с САКОБ.
Литература:
