Новости онкологии

01.02.2016

Влияние маммографического скрининга и адъювантной лекарственной терапии на смертность от рака молочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Мы являемся свидетелями стойкого постоянного снижения смертности от рака молочной железы в развитых странах, несмотря на стабильный или даже возрастающий уровень заболеваемости. Например, в США смертность от рака молочной железы за период 1990-2010 гг. уменьшилась с 33,0 до 21,3 на 100 000 женского населения или на 36% [1]. Это снижение совпало с внедрением в клиническую практику маммографического скрининга раннего рака молочной железы и адъювантной терапии.

Первоначально скринингу приписывалась основная роль в этом снижении. Проведенные многочисленные рандомизированные исследования с включением большого количества женщин показали, что в группе маммографического скрининга у женщин в возрасте 50-69 лет достоверно снижается смертность от рака молочной железы по сравнению с группой контроля [2]. Это снижение в среднем составляло 20-25% в различных исследованиях. Проведение скрининга у женщин в возрасте моложе 50 лет и старше 70 лет не принесло убедительных доказательств снижения смертности в этих возрастных группах. На основании этого скрининг раннего рака молочной железы был рекомендован для клинической практики, и многие развитые страны инициировали национальные программы маммографического скрининга. Но еще 10 лет назад группа американских исследователей проанализировала результаты рандомизированных исследований по скринингу рака молочной железы и пришла к выводу, что из 20-25% снижения смертности маммографический скрининг ответственен только лишь за половину [3]. Вторая половина снижения смертности обеспечивается современной эффективной адъювантной гормоно- и химиотерапией, а также адъювантной лучевой терапией. Главный вывод из этого анализа заключался в синергизме скрининга и лечения, что требует наличия инфраструктуры и средств для проведения адъювантной терапии, прежде чем начинать национальную программу скрининга. Использование только скрининга без адъювантной терапии или адъювантной терапии без скрининга способно лишь стабилизировать смертность, но не уменьшить ее.

Последующие годы принесли новые сведения об эффективности скрининга. Известно, что эффективность метода, оцененного в рандомизированных исследованиях, может существенно снижаться при переносе в рутинную клиническую практику. Этим объясняется интерес к эффективности национальных программ скрининга, осуществляемых вне рамок рандомизированных исследований. Одним из первых такой анализ был проведен в Норвегии, в которой национальная программа маммографического исследования каждые 2 года была инициирована в 1996 году для женщин в возрасте 50-69 лет [4]. За последующие 9 лет смертность от рака молочной железы в группе скрининга снизилась на 7,2 (10%) на 100000 женского населения, у женщин, не вошедших в программу скрининга, – на 4,8. Авторы сделали вывод о существенном (в 2 раза) снижении эффективности программы маммографического скрининга в рамках национальной программы по сравнению с рандомизированными исследованиями. Снижение смертности одновременной отмечается и у женщин, не участвующих в программе скрининга. При анализе снижения смертности в группе скрининга на его долю приходится лишь одна треть (2,4), в то время как современное лечение ответственно за остальные две трети снижения.

В чем причина снижения эффективности скрининга при переносе в рутинную практику? Их несколько. В рандомизированных исследованиях участвуют мотивированные женщины, подписавшие информированное согласие и, в большинстве своем, строго следующие графику выполнения маммографии. В рутинной практике маммография рекомендуется всему женскому населению данной возрастной группы, и многие женщины не имеют достаточной мотивировки выполнения исследования с периодичностью каждые 2 года. Это приводит к снижению эффективности скрининга. С другой стороны, создание сети для проведения маммографического скрининга и повсеместное распространение информации о необходимости скрининга приводят к тому, что многие женщины, официально не участвующие в скрининге, в реальности выполняют маммографию с определенной периодичностью. Это уменьшает разницу в снижении смертности между группой скрининга и не участвующими в скрининге. Есть еще и третья причина. В рандомизированных исследованиях группа скрининга обычно проходила маммографию в крупных специализированных онкологических учреждениях и в случае возникновения рака молочной железы получала лечение в этом же месте с участием квалифицированных специалистов. Контрольная группа обычно наблюдалась в лечебных учреждениях по месту жительства, и в случае возникновения рака молочной железы гораздо меньшее число больных получало лечение в специализированных центрах. Лечение в квалифицированных учреждениях приводило к меньшей смертности больных в группе скрининга по сравнению с контрольной, что увеличивало разницу в снижении летальности. При проведении национальной программы скрининга наблюдение женщин проводится по месту жительства и примерно равная пропорция больных раком из группы скрининга и группы, не участвующей в скрининге, получает лечение в специализированных академических центрах. Это элиминирует разницу в результатах лечения, зависящую от места его проведения.

Существует еще одна проблема эффективности скрининга как методики. Проводя скрининг, мы надеемся на более раннее выявление рака молочной железы, что неминуемо должно привести к увеличению частоты ранних раков (и это наблюдается) и уменьшению частоты рака молочной железы III-IV стадий, которые ответственны за смертность от этого заболевания. Однако данные американского канцеррегистра демонстрируют лишь незначительное снижение частоты позднего рака молочной железы в группе скрининга, эта частота составляла 47,6 в 1990 году и 44,1 в 2011 году в пересчете на 100000 женского населения [5]. А частота метастатического рака в момент постановки диагноза не изменилась за этот период времени. Объясняя это, можно ссылаться на недостаточную эффективность маммографии в выявлении опухолевых образований в молочной железе, особенно в случае повышенной плотности ее ткани. Но наиболее убедительным объяснением происходящего являются различия в биологических свойствах рака молочной железы. Рак молочной железы – гетерогенное заболевание, часть опухолей представляют собой дифференцированные раки с медленным течением и поэтапным метастазированием согласно Халстеду. Другая часть относится к низкодифференцированным ракам с быстрым развитием отдаленного метастазирования согласно системной теории Фишера. Маммография способна диагностировать на более ранних этапах биологически благоприятные раки с медленным течением и поэтапным метастазированием и не способна выявлять агрессивные формы с ранним метастазированием.

Таким образом, скрининг в общей популяции женщин теряет часть своей эффективности в сравнении с рандомизированными исследованиями и не способен уменьшить число больных с поздними стадиями, особенно с отдаленными метастазами. За счет чего же происходит достоверное, значительное снижение смертности? NCI (Национальный институт рака США) проанализировал влияние скрининга и лечения на снижение смертности от рака молочной железы [6]. Ученые исходили из гипотезы, что если скрининг ответственен на 100% за это снижение, тогда у больной, у которой диагноз поставлен в 1973-1979 гг. (когда еще не было адъювантной терапии), и у больной такого же возраста, с таким же размером опухоли, стадией и рецепторным статусом, диагностированным в 2005-2010 гг., риск смерти от рака молочной железы должен быть одинаковым. Если он различается, то тогда за это различие ответственно современное лечение, основу которого составляет системная адъювантная терапия. Оказалось, что для женщин моложе 70 лет размер первичной опухоли и стадия (что зависит от скрининга) и рецепторный статус ответственны лишь за 17% снижение смертности в течение первых 5 лет после постановки диагноза, в то время как лечение ответственно за 87% снижение риска смертности. У больных старше 70 лет размер первичной опухоли, стадия и рецепторный статус играли большее значение в снижение смертности, они ответственны за 49% снижение у больных с N0 и 38% – у больных с наличием метастазов в регионарных лимфоузлах (N+). Таким образом, в популяции женщин, которым рекомендован скрининг (старше 50 лет и моложе 70 лет), основной причиной снижения риска смерти от рака молочной железы являются современные методы лечения, в частности, адъювантная лекарственная системная терапия.

Обсуждая (пока только обсуждая в течение последних 25 лет) национальную программу скрининга, многие руководители видят в этом панацею для снижения смертности от рака молочной железы, которая в России еще и не начинала снижаться. Мировой опыт показывает, что это не так. Внедряя скрининг, облегчая возможность женщинам выполнить маммографию, мы должны понимать, что это только первый шаг в правильном направлении. Для того чтобы этот шаг в конечном итоге приводил к снижению смертности, программы скрининга должна сопровождаться параллельным развитием онкологической службы, ответственной за морфологическую постановку диагноза, выполнение адекватного хирургического вмешательства и проведение современной конформной лучевой терапии в случае ее необходимости. Важнейшим лечебным компонентом, обеспечивающим успех скрининговых программ, является адъювантная лекарственная терапия, направленная на элиминацию микрометастазов и уменьшение частоты прогрессирования и смерти от рака молочной железы. Без всех этих составляющих выполнение только маммографического скрининга неспособно существенно повлиять на показатели смертности.

Узнать больше о диагностике и лечении рака молочной железы
можно на Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы» (4-5 февраля 2016)


Ключевые слова: рак молочной железы, скрининг, адъювантная терапия.

Литература:

  1. Narod SA, Iqbal J, Miller A. Why have breast cancer mortality rates declined? J. CancerPolicy 2015, 5: 8-17.
  2. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, et al. Breast cancer screening – viewpoint of the IARC working group. N. Engl. J. Med. 2015, 372: 2353-2358.
  3. Berry DA, Corin KA, Plevritis SK, et al. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N.Engl. J. Med. 2005, 353: 1784-92.
  4. Kalager M, Zelen M, Langmark F, Adami H-O. Effect of screening mammography on breast cancer mortality in Norway. N. Engl. J. Med. 2010, 363: 1203-1210.
  5. Welch HG, Gorski DH, Albertsen PC. Trends in Metastatic breast and prostate cancer – lessons in cancer dynamics. N. Engl. J. Med. 2015, 373: 1685-1687.
  6. Park J-H, Anderson WF, Gail MH. Improvements in US breast cancer survival and proportion explained by tumor size and estrogen-receptor status. J. Clin. Oncol. 2015, 33: 2870-2876.