Новости онкологии

18.01.2016

Эффективность комбинации андрогендепривационной терапии с доцетакселом или бисфосфонатами у больных местно-распространенным и метастатическим раком предстательный железы
(по результатам систематического обзора и метаанализа)

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из актуальных проблем современной онкоурологии. Повышенный интерес к данной патологии объясняется сохраняющимися высокими показателями заболеваемости и смертности от РПЖ во всем мире. На сегодняшний день в структуре онкологической заболеваемости у мужчин РПЖ занимает второе место, в структуре смертности от всех злокачественных новообразований – 5 место. По данным статистики в 2012 г. было диагностировано 1,1 млн. новых случаев данного заболевания, что составило 15% от всей онкопатологии, выявленной у пациентов. В том же году было зарегистрировано 307 000 летальных исходов, связанных с РПЖ [1].

На протяжении десятилетий стандартом терапии как местно-распространенного, так и метастатического РПЖ являются хирургическая кастрация (двусторонняя орхиэктомия) или андрогендепривационная терапия (АДТ) агонистами или антагонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) [2]. Основная цель такого лечения – снижение концентрации тестостерона в сыворотке крови. Несмотря на проводимую терапию, у всех больных, имеющих диссеминированный процесс, и у большинства пациентов с местно-распространенным заболеванием с течением времени развивается прогрессирование болезни [3,4]. С целью улучшения показателей общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) проводятся многочисленные исследования, изучающие эффективность комбинации АДТ с терапией бисфосфонатами, цитотоксической химиотерапией, новыми гормональными препаратами, радием-223.

Одним из таких режимов экспериментальной терапии является комбинация доцетаксела с эстрамустином. Ее эффективность была показана в 2 ключевых рандомизированных исследованиях, целью которых было улучшение показателей ОВ больных кастрационно-резистентным РПЖ, не отвечающих более на АДТ [5,6]. Положительные результаты данных исследований привели к одобрению регуляторными органами терапии доцетакселом у данной категории больных. Помимо этого, они инициировали проведение большого числа рандомизированных исследований, в которых приняли участие больные метастатическим РПЖ или местно-распространенным РПЖ с высоким риском рецидива. В данных исследованиях пациенты вначале получали АДТ, а затем были рандомизированы в группы, продолжавшие получать только стандартную АДТ или комбинацию АДТ с доцетакселом (± другие препараты). На сегодняшний день становятся известными результаты некоторых из этих научных работ. Так, например, в исследованиях CHAARTED и STAMPEDE показатели ОВ у больных метастатическим РПЖ, получавших доцетаксел, значительно превосходили аналогичные показатели у больных, его не получавшего [7,8]. В то же время, по результатам исследования GETUG-15, имевшего схожий дизайн, подобного преимущества выявлено не было [9,10]. Небольшое число исследований с участием больных местно-распространенным РПЖ, получавших доцетаксел, показали выигрыш этих пациентов в отношении ВБП, но влияние на ОВ оставалось до конца не изученным.

Бисфосфонаты являются необычным классом препаратов, продемонстрировавшим, в том числе, противоопухолевый эффект [11]. В рандомизированных исследованиях применение АДТ в комбинации с клодронатом, бисфосфонатом первого поколения, увеличивало время до прогрессирования заболевания у больных РПЖ, имеющих метастазы в кости. На основании результатов ряда исследований было высказано предположение о том, что бисфосфонаты должны увеличивать ОВ больных [12]. Бисфосфонаты 3-го поколения, в частности, золедронат, снижают риск развития костных осложнений (переломы) у больных с костными метастазами рака молочной железы и кастрационно-резистентным РПЖ [13]. Полученные результаты инициировали проведение рандомизированных исследований, целью которых было оценить преимущество терапии бисфосфонатами у больных метастатическим или местно-распространенным гормоночувствительным РПЖ, получающих АДТ.

Целью проведения данного метаанализа являлся систематический обзор всех крупных рандомизированных плацебо контролируемых исследований, изучавших эффективность комбинации АДТ с доцетакселом или бисфосфонатами у больных местно-распространенным и метастатическим гормоночувствительным РПЖ [14].

Для поиска необходимых для анализа исследований использовались базы данных MEDLINE, Embase, LILACS, а также Кохрановский центральный регистр контролируемых исследований. В каждой работе оценивалась эффективность терапии доцетакселом или бисфосфонатами (ОВ и ВБП). Сравнительная характеристика наиболее крупных исследований, вошедших в систематический обзор и метаанализ, представлена в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Характеристика исследований с доцетакселом,
включенных в систематический обзор и метаанализ.

Название Даты проведения Кол-во пациентов Контрольный режим Исследуемый режим M0/M1 Медиана возраста (мин-макс) 8-10 баллов по шкале Глисона, % ECOG 0-1% Медиана наблюдения (выжи-
ваемости)
Лечение после прогрес-
сирования (только в контрольной группе)
GETUG-12
[15,16]
2002-2006 413 АДТ (гозерелин 10,8 мг каждые 3 мес., 3 г) АДТ + доцетаксел (70 мг/м2, 4 курса) + эстрамустин M0 63
(46-77)
42% Неиз-
вестно
7 лет (6 мес.) Неизвестно
TAX 3501
[17]
2005-2007 228 АДТ (леупролид 22,5 мг каждые 3 мес., 18 мес.) АДТ + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) M0 61,9 52% Неиз-
вестно
3 года (3 мес.) Неизвестно
RTOG 0521
[18]
2005-2009 612 АДТ (агонист ЛГРГ + пероральный антиандроген + лучевая терапия) АДТ + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) + преднизон M0 66 84% Неиз-
вестно
6 лет Неизвестно
STAMPEDE
(±доцетаксел)
[8]
2005-2013 1776 АДТ (+ лучевая терапия для M0 пациентов) АДТ + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) + преднизон M0 и M1 65
(40-82)
70% 99% 3 года (6 мес.) 40% получали доцетаксел (49% получали поддерживающую терапию)
STAMPEDE
(+золедронат, ±доцетаксел)
[8]
2005-2013 1186 АДТ (+лучевая терапия для M0 пациентов) + золедронат (4 мг каждые 3-4 нед., 2 года) АДТ (+лучевая терапия для M0 пациентов) + золедронат (4 мг каждые 3-4 нед., 2 года) + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) M0 и M1 66
(42-84)
71% 99% 3 года (6 мес.) 36% получали доцетаксел (45% получали поддерживающую терапию)
GETUG-15
[9,10]
2004-2008 385 АДТ (агонист ЛГРГ или хирургическая кастрация или комбиниро-
ванная андрогенная блокада)
АДТ + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., до 9 курсов) M1 63,5
(57-70)
56% 100% 6 лет (11 мес.) 62% получали доцетаксел
CHAARTED
[7]
2006-2012 790 АДТ (агонист или антагонист ЛГРГ) или хирургическая кастрация АДТ + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) M1 64
(36-91)
61% 98% 2 года (5 мес.) 147/287 (51%) получали доцетаксел; 104/287 (36,2%) получали абиратерон или энзалутамид

Таблица 2. Характеристика исследований с бисфосфонатами,
включенных в систематический обзор и метаанализ.

Название Даты проведения Кол-во пациентов Контрольный режим Исследуемый режим M0/M1 Медиана возраста (мин-макс) 8-10 баллов по шкале Глисона, % ECOG 0-1% Медиана наблюдения (выжи-
ваемости)
Лечение после прогрес-
сирования (только в контрольной группе)
PRO4
[12]
1994-1997 508 Лучевая терапия и/или гормоно-
терапия + плацебо
Лучевая терапия и/или гормоно-
терапия + клодронат (520 мг × 4 р/д в день)
M0 69,5
(49-87)
Неиз-
вестно
97% 12 лет Неизвестно
RADAR
[19]
2003-2007 1071 АДТ (леупролин 22,5 мг, 6 мес. или 18 мес.) АДТ + золедронат (4 мг, каждые 3 мес., 18 мес.) M0 68,8
(62,6-73,3)
35% 100% 7 лет (5 мес.) Лечение было проведено у 78 мужчин, получивших короткую андрогенную супрессию, и у 61 мужчин – в группе длительной андрогенной супрессии
ZEUS
[20]
2004-2007 1433 АДТ АДТ + золедронат (4 мг, каждые 3 мес., до 4 лет) M0 67
(44-87)
62% 100% 4 года (9 мес.) Неизвестно
STAMPEDE
(±золедронат)
[8]
2005-2013 1777 АДТ (+ лучевая терапия для M0 пациентов) АДТ (+ лучевая терапия для M0 пациентов) + золедронат (4 мг, каждые 3-4 нед., 2 года) M0 и M1 66
(41-82)
69% 99% 3 года (7 мес.) 40% получали доцетаксел (49% получали поддерживающую терапию)
STAMPEDE
(+доцетаксел, ±золедронат)
[8]
2005-2013 1185 АДТ (+ лучевая терапия для M0 пациентов) + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) АДТ (+ лучевая терапия для M0 пациентов) + доцетаксел (75 мг/м2, каждые 3 нед., 6 курсов) + золедронат (4 мг, каждые 3-4 нед., 2 года) M0 и M1 66
(40-84)
73% 99% 3 года (7 мес.) 14% получали доцетаксел (41% получали поддерживающую терапию)
PRO5
[12]
1994-1998 311 Лучевая терапия и/или гормоно-
терапия + плацебо
Лучевая терапия и/или гормоно-
терапия + клодронат (520 мг × 4 р/д)
M1 71
(47-88)
Неиз-
вестно
94% 11 лет (6 мес.) 55 больных получали лучевую терапию, 40 больных получали гормонотерапию
CALGB90202
[21]
2004-2012 645 Хирургическая кастрация, АДТ (+ плацебо) Хирургическая кастрация, АДТ + золедронат (4 мг, каждые 4 нед.) M1 66,3
(60-73)
58% 97% 2 года 49% пациентам из группы золедроната и 51% больным из группы плацебо продолжена терапия золедронатом

По результатам данного обзора и метаанализа было выявлено 5 крупных рандомизированных плацебо контролируемых исследований, куда вошли больные метастатическим РПЖ (M1), получавшие доцетаксел. В 3 исследованиях (CHAARTED, GETUG-15, STAMPEDE), включивших в себя данные о 2992/3206 (93%) больных, было показано, что введения доцетаксела увеличивают ОВ (HR 0,77; 95% CI [0,68-0,87]; p<0,0001). Абсолютное преимущество в 4-летней ОВ составило 9% (95% CI 5-14). Помимо этого введения доцетаксела увеличивали показатель ВБП (HR 0,64; 95% CI [0,58-0,70]; p<0,0001) с абсолютным преимуществом в 4-летней ВБП в 16% (95% CI 12-19).

Авторами работы было выявлено 11 крупных исследований, куда вошли больные местно-распространенным (M0) РПЖ, получавшие доцетаксел. По результатам 3 из этих исследований (GETUG-12, RTOG 0521, STAMPEDE), включивших в себя 2121/3978 (53%) пациентов, введения доцетаксела не оказывали влияние на увеличение ОВ (HR 0,87; 95% CI [0,69-1,09]; p=0,218). В то же время по результатам 4 из этих исследований (GETUG-12, RTOG 0521, STAMPEDE, TAX 3501), куда вошли 2348/3978 (59%) пациентов, введения доцетаксела увеличивали показатель ВБП (HR 0,70; 95% CI [0,61-0,81]; p<0,0001) с абсолютным преимуществом в 4-летней ВБП в 8% (95% CI 5-10).

По результатам данного обзора и метаанализа было выявлено 7 крупных рандомизированных плацебо контролируемых исследований, куда вошли больные метастатическим РПЖ (M1), получавшие бисфосфонаты. По данным 3 из этих исследований, включивших 2740/3109 (88%) пациентов, введения бисфосфонатов увеличивают ОВ больных (HR 0,88 [0,79–0,98]; p=0,025) с абсолютным преимуществом в 4-летней ОВ в 5% (95% CI 1-8). Полученные данные были по большей части связаны с положительными результатами одного крупного исследования, изучавшего клодронат. Преимуществ в ОВ больных, получавших золедронат, выявлено не было (HR 0,94 [0,83–1,07]; p=0,323).

Авторами работы было выявлено 17 крупных исследований, куда вошли больные местно-распространенным (M0) РПЖ, получавшие бисфосфонаты. По данным 4 из этих исследований, включивших в себя 4079/6220 (66%) пациентов, введения золедроната или других бисфосфонатов не влияли на ОВ (HR 0,98 [0,82–1,16]; p=0,782 и HR 1,03 [0,89–1,18]; p=0,724 соответственно). Результаты по ВБП были крайне противоречивыми.

Исследователями был сделан вывод о том, что комбинацию АДТ с доцетакселом следует считать стандартом терапии больных метастатическим гормонозависимым РПЖ. Для того, чтобы понять ее эффективность у больных местно-распространенным процессом, необходимо проведение дополнительных рандомизированных исследований. Преимущество комбинации АДТ с золедронатом как при местно-распространенном, так и при метастатическом РПЖ весьма сомнительно.

Литература:

  1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase №11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013.
  2. Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL, et al. An update on androgen deprivation therapy for prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2010; 17: 305-15.
  3. Widmark A, Klepp O, Solberg A, et al. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomized phase III trial. Lancet 2008; 373: 301-08.
  4. Mason MD, Parulekar WR, Sydes MR, et al. Final report of the Intergroup randomized study of combined androgen-deprivation therapy plus radiotherapy versus androgen-deprivation therapy alone in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 2143-50.
  5. Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008; 26: 242-45.
  6. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1513-20.
  7. Sweeney CJ, Chen Y-H, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015; 373: 737-46.
  8. James ND, Sydes MR, Clarke NW, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomized controlled trial. Lancet 2015; published online Dec 21. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01037-5.
  9. Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 149-58.
  10. Gravis G, Boher JM, Joly F, et al. Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel (D) versus ADT alone for hormone-naïve metastatic prostate cancer (PCa): long-term analysis of the GETUG-AFU 15 phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2015; 33 (suppl 7): abstr 140.
  11. Montague R, Hart CA, George NJ, et al. Differential inhibition of invasion and proliferation by bisphosphonates: anti-metastatic potential of zoledronic acid in prostate cancer. Eur Urol 2004; 46: 389-402.
  12. Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK, et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol 2009; 10: 872-26.
  13. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1458-68.
  14. Vale C, Burdett S, Rydzewska L, et al. Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localized or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol 2015. Published Online December 21, 2015. http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(15)00489-1.
  15. Fizazi K, Laplanche A, Lesaunier F, et al. Docetaxel-estramustine in localized high-risk prostate cancer: results of the French Genitourinary Tumor Group GETUG 12 phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2014; 32 (suppl): abstr 5005.
  16. Fizazi K, Faivre L, Lesaunier F, et al. Androgen deprivation therapy plus docetaxel and estramustine versus androgen deprivation therapy alone for high-risk localised prostate cancer (GETUG 12): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16: 787-94.
  17. Schweizer MT, Huang P, Kattan MW, Kibel AS, De Wit R, Sternberg CN, et al. Adjuvant leuprolide with or without docetaxel in patients with high-risk prostate cancer after radical prostatectomy (TAX-3501). Cancer 2013; 119: 3610-18.
  18. Sandler HM, Hu C, Rosenthal SA, et al. A phase III protocol of androgen suppression (AS) and 3DCRT/IMRT versus AS and 3DCRT/IMRT followed by chemotherapy (CT) with doсetaxel and prednisone for localized, high-risk prostate cancer (RTOG 0521). Proc Am Soc Clin Oncol 2015; 33 (suppl): abstr LBA5022.
  19. Denham JW, Joseph D, Lamb DS, et al. Short-term androgen suppression and radiotherapy versus intermediate-term androgen suppression and radiotherapy, with or without zoledronic acid, in men with locally advanced prostate cancer (TROG 03.04 RADAR): an open-label, randomised, phase 3 factorial trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1076-89.
  20. Wirth M, Tammela T, Cicalese V, et al. Prevention of bone metastases in patients with high-risk nonmetastatic prostate cancer treated with zoledronic acid: efficacy and safety results of the Zometa European Study (ZEUS). Eur Urol 2015; 67: 482-91.
  21. Smith MR, Halabi S, Ryan CJ, et al. Efficacy and safety of zoledronic acid in men with castration-sensitive prostate cancer and bone metastases: results of CALGB 90202 (Alliance). Proc Am Soc Clin Oncol 2013; 13 (suppl 6): abstr 27.