Новости онкологии

13.01.2016

Сравнение афатиниба и гефитиниба при проведении первой линии терапии у больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена рецептора эпидермального фактора роста

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) значительно улучшили результаты лечения больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием мутации в гене EGFR. Ингибиторы первого поколения, к которым относятся гефитиниб (Иресса компании AstraZeneca) и эрлотиниб (Тарцева компании Hoffmann-La Roche), увеличили время до прогрессирования с 4-5 месяцев при использовании химиотерапии до 9-12 месяцев. Препараты этой группы стали стандартной терапией первой линии для больных раком легкого с наличием активирующей мутации гена EGFR. Последовательное использование ингибиторов тирозинкиназы в первой линии и химиотерапии во второй позволило увеличить общую продолжительность жизни больных до 26-30 месяцев. Однако, несмотря на первоначальный выраженный противоопухолевый эффект, действие ингибиторов тирозинкиназы первого поколения является конечным, и в течение первых двух лет практически все больные демонстрируют прогрессирование заболевания.

Все это сделало актуальным разработку препаратов второго поколения, представителем которых является афатиниб (Геотриф компании Boehringer Ingelheim). Афатиниб, в отличие от препаратов первого поколения, является необратимым ингибитором мутированного рецептора EGFR. Другим отличием афатиниба является его способность блокировать необратимо не только EGFR, но и другого представителя этого семейства – HER2. Эти два важных отличия позволяли надеяться на улучшение результатов лечения афатинибом по сравнению с ингибиторами первого поколения у больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена EGFR. Клинические исследования, проведенные с афатинибом, доказали его большую эффективность в первой линии по сравнению с химиотерапией у этой группы больных. Однако результаты прямого сравнения эффективности гефитиниба и афатиниба впервые были доложены на конгрессе ESMO Asia 2015, который проходил с 18 по 21 декабря в Сингапуре.

В исследование IIb фазы LUX-Lung 7 было включено 319 больных НМРЛ IIIB-IV стадий с наличием мутации Del19 или L858R гена EGFR, которые были рандомизированы в группу гефитиниба в дозе 250 мг внутрь ежедневно или афатиниба в дозе 40 мг внутрь ежедневно до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Рандомизация производилась с учетом двух стратификационных факторов: тип мутации (Del19 или L858R) и наличие метастазов в головной мозг. Разрешалось производить редукцию дозы препаратов в случае возникновения токсичности. Основными критериями эффективности были медиана времени до прогрессирования (PFS), время до прекращения лечения (TTF) и общая продолжительность жизни. Вторичными критериями были частота объективного эффекта, медиана продолжительности эффекта, токсичность и качество жизни.

При медиане наблюдения 27 месяцев медиана PFS составила 11 и 10,9 мес. для афатиниба и гефитиниба соответственно. Однако после 11 месяцев наблюдения кривые времени до прогрессирования расходятся и при сроке 18 месяцев 27% больных в группе афатиниба и 15% в группе гефитиниба живы без признаков прогрессирования, при сроке 24 месяца – 18% и 8% соответственно. HR составил 0,73, а значение p=0,0165, что соответствует достоверному снижению риска прогрессирования на 27% при лечении афатинибом в сравнении с гефитинибом. Снижение риска прогрессирования отмечено во всех подгруппах больных. Кроме того, прием афатиниба в равной степени демонстрировал свое преимущество независимо от типа мутации гена EGFR: относительный риск прогрессирования был снижен на 24% при Del19 и на 29% при L858R. Частота объективного противоопухолевого эффекта составила 70% при назначении афатиниба и 56% при лечении гефитинибом (p=0,008), при этом медиана продолжительности ремиссии составила 10,1 и 8,4 мес. соответственно. Срок наблюдения в данном исследовании недостаточен для оценки общей выживаемости.

Частота серьезных побочных эффектов составила 44,4% и 37,1% в группе афатиниба и гефитиниба соответственно. При лечении афатинибом чаще наблюдали диарею 3 ст. (11,9% и 1,3%) и кожную сыпь 3 ст. (9,4% и 3,1%), в то время как при приеме гефитиниба отмечена гепатотоксичность 3 ст.: повышение АЛТ (7,5% и 0) и АСТ (2,5% и 0). Несмотря на серьезную токсичность, прекращение лечения по этой причине произведено у 6,3% больных в каждой группе.

Авторы делают вывод, что афатиниб в сравнении с гефитинибом в первой линии терапии достоверно уменьшает риск прогрессирования у больных метастатическим НМРЛ с наличием мутации гена EGFR. Этот эффект наблюдается независимо от того, какая наиболее распространенная мутация (Del19 или L858R) имеется у больного. Токсичность при использовании обоих препаратов предсказуема и управляема, о чем свидетельствует незначительное число больных, вынужденных прекратить лечение в связи с побочными эффектами.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутация гена EGFR, афатиниб, гефитиниб.

Литература:

  1. Park K, Ton E, Zhang L, et al. Afatinib vs gefatinib as first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR mutation: results of the global, randomized, open-label, phase IIb trial LUX-Lung 7. ESMO Asia 2015, abstract LBA2.