Новости онкологии

12.01.2016

Риск развития болезни Альцгеймера у больных раком предстательной железы, получающих андрогендепривационную терапию

Андрогендепривационная терапия (АДТ) широко используется для лечения различных стадий рака предстательной железы (РПЖ). Помимо того, что она составляет основу лекарственного лечения распространенного гормоночувствительного РПЖ, АДТ применяется для усиления эффективности лучевой терапии у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ умеренного и высокого риска. Данный вид терапии показан как при рецидивах после радикальных видов лечения, так и как фоновый вид терапии для поддержания кастрационных значений тестостерона при кастрационно-резистентной форме заболевания [1,2].

Как бы то ни было, как и любой вариант лечения АДТ сопровождается развитием ряда нежелательных явлений, основными из которых являются эректильная дисфункция, приливы, снижение минеральной плотности костной ткани, кардиометаболические нарушения и т.д. [3]. На сегодняшний день существует большое количество исследований, свидетельствующих о взаимосвязи между применением АДТ и когнитивными нарушениями, некоторые из которых при описании имеют характерные черты заболевания Альцгеймера [4-7]. В одном из таких ретроспективных исследований, опубликованном недавно в Journal of Clinical Oncology, на большой когорте больных РПЖ была показана взаимосвязь между АДТ и риском развития данной болезни [8].

В исследовании, возглавленном проф. Nead KT (университет Пенсильвании, Филадельфия) было обработано более 5 млн. амбулаторных карт и историй болезни пациентов, зарегистрированных в базе данных университета Стэнфорда в период с 1994 по 2013 гг. и клиники Mount Sinai, Нью-Йорк, с 2000 по 2013 гг. Работа проводилась с использованием программ сложного компьютерного обеспечения. Вначале были выявлены все больные РПЖ, затем идентифицированы пациенты, получившие АДТ, и позже проанализированы те, у кого впоследствии развилось заболевание Альцгеймера. Пациенты, получавшие химиотерапию, не были включены в анализ. Помимо риска развития болезни Альцгеймера у больных, находящихся на АДТ, отдельной оценке подлежало выявление взаимосвязи между продолжительностью приема гормонов и частотой развития данного заболевания.

Для изучения зависимости между применением АДТ и риском развития болезни Альцгеймера использовались многофакторный регрессионный анализ Кокса и метод подбора контрольной группы по индексу соответствия.

В общей сложности в анализ вошли данные 16888 больных РПЖ. При медиане наблюдения 2,7 (1,0-5,4) лет заболевание Альцгеймера было диагностировано у 125 пациентов. По результатам данного исследования была выявлена статистически значимая зависимость между применением АДТ и риском развития болезни Альцгеймера. У 2397 (14,2%) больных, получавших АДТ, данная болезнь встречалась как минимум в 2 раза чаще по сравнению с 14491 больным, не находящимся на АДТ. Данная взаимосвязь была подтверждена как при проведении многофакторного регрессионного анализа Кокса (HR 1,66; 95% CI 1,05-2,64; p=0,031), так и при использовании метода подбора контрольной группы по индексу соответствия (HR 1,88; 95% CI 1,10-3,20; p=0,021). Более того, была выявлена прямая корреляция между риском заболевания болезнью Альцгеймера и длительностью проведения АДТ. У мужчин, получающих АДТ более 12 месяцев, заболевание встречалось чаще по сравнению с пациентами, находящимися на терапии менее 12 месяцев (HR 2,12; 95% CI 1,11-4,03; p=0,01).

По мнению проф. Nead KT, причины такой зависимости весьма многообразны, включая общеизвестные данные о том, что андрогены стимулируют рост аксонов нейронов и способствуют аксональной регенерации. Помимо этого известно, что у больных заболеванием Альцгеймера добавление тестостерона к терапии оказывает положительное влияние на пространственный и вербальный виды памяти.

Таким образом, результаты данного исследования подтвердили существовавшее до этого предположение о наличии взаимосвязи между применением АДТ и повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Должны ли мы предупреждать об этом больных РПЖ, находящихся на АДТ, или тех пациентов, которым планируется ее назначение? С одной стороны, ряд исследователей считают, что о ряде нежелательных явлений, связанных с терапией АДТ, в частности, о возможном снижении когнитивных способностей, нужно говорить уже сейчас. Так, например, по мнению проф. Gonzalez B (онкологический институт Рутджерс, Нью-Джерси) больной РПЖ перед назначением АДТ имеет право знать все возможные последствия проводимой терапии. Проф. Gonzalez B является главным автором опубликованного недавно небольшого проспективного исследования [9]. По результатам его работы у больных РПЖ, получавших АДТ, чаще возникало снижение когнитивных способностей по сравнению с пациентами, основным методом лечения которых являлось оперативное вмешательство, или здоровыми мужчинами. С другой стороны, по мнению главного автора данного исследования проф. Nead KT на сегодняшний день этого делать не стоит. Несмотря на то, что в исследовании акцент был сделан именно на изучении взаимосвязи АДТ с конкретным заболеванием, а не с когнитивными нарушениями в общей своей совокупности, подобный разговор между врачом и пациентом возможен только в будущем. Для того чтобы он состоялся, необходимо проведение дополнительных проспективных исследований, которые подтвердили бы выявленную корреляцию.

Как бы то ни было, несмотря на возникшие разногласия, касающиеся необходимости осведомления пациентов, оба исследователя сошлись в одном – исследование, опубликованное проф. Nead KT и соавторами, является первой работой, целенаправленно изучившей существование взаимосвязи между назначением АДТ и риском развития болезни Альцгеймера.

Литература:

  1. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, et al. EAU Guidelines 2013; p.1-154.
  2. Payne H, Mason M. Androgen deprivation therapy as adjuvant/neoadjuvant to radiotherapy for high-risk localised and locally advanced prostate cancer: recent developments. Br J Cancer 2011; 105: 1628-34.
  3. Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. An update on androgen deprivation therapy for prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2010; 17: 305-15.
  4. Yang J, Zhong F, Qiu J, et al. Dissociation of event-based prospective memory and time-based prospective memory in patients with prostate cancer receiving androgen-deprivation therapy: a neuropsychological study. Eur J Cancer Care (Engl). 2015 Mar; 24(2): 198-204.
  5. Chao HH, Uchio E, Zhang S, et al. Effects of androgen deprivation on brain function in prostate cancer patients – a prospective observational cohort analysis. BMC Cancer. 2012 Aug 27; 12: 371.
  6. Jamadar RJ, Winters MJ, Maki PM. Cognitive changes associated with ADT: a review of the literature. Asian J Androl. 2012 Mar; 14(2): 232-8.
  7. Alibhai SM, Breunis H, Timilshina N, et al. Impact of androgen-deprivation therapy on cognitive function in men with nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2010 Dec 1; 28(34): 5030-7.
  8. Nead KT, Gaskin G, Chester C, et al. Androgen Deprivation Therapy and Future Alzheimer’s Disease Risk. J Clin Oncol 2015; Published online December 7, 2015, doi:10.1200/JCO.2015.63.6266.
  9. Gonzalez B, Jim H, Booth-Jones M, et al. Course and predictors of cognitive function in patients with prostate cancer receiving androgen-deprivation therapy: a controlled comparison. J Clin Oncol. 2015; Published online May 11, 2015, doi:10.1200/JCO.2014.60.1963.