Новости онкологии

29.12.2015

FDA одобрило пембролизумаб в первой линии терапии больных метастатической меланомой

Меланома является одним из самых агрессивных злокачественных заболеваний кожи, характеризующихся высокими показателями смертности. Отсутствие симптомов на ранних стадиях болезни приводит к диагностике у большинства больных метастатического процесса, при котором прогноз заболевания является крайне неблагоприятным. Несмотря на это в последние годы отмечается значительный прогресс в лечении метастатической формы меланомы, связанный с появлением ингибиторов блокаторов иммунного ответа, также как ингибиторов BRAF и MEK [1]. В то время как последние 2 группы препаратов показаны 40-50% больным меланомой (с выявленной мутацией в структуре гена BRAF V600), первая группа препаратов применяется независимо от наличия данной мутации [2].

Ипилимумаб, рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, действующее против цитотоксического антигена CTLA-4, находящегося на поверхности T-лимфоцитов [3,4], был первым препаратом, одобренным для лечения метастатической меланомы независимо от наличия мутации в структуре гена BRAF [5,6]. Как бы то ни было, терапия ипилимумабом сопряжена с развитием у 23% пациентов нежелательных явлений (НЯ) 3-4 степени, большинство из которых являются иммунно-опосредованными [5,6,7]. В настоящее время на смену ипилимумабу пришли такие препараты, как пембролизумаб и ниволумаб – моноклональные антитела, действующие против мембранного белка PD-1 (белка программируемой смерти клеток – programmed cell death-1), находящегося на поверхности иммуноцитов. Оба препарата доказали свою эффективность у больных меланомой [8-14], а на основании результатов исследования 3 фазы CheckMate-066 в конце ноября 2015 г. ниволумаб был одобрен в монотерапии первой линии больных метастатической формой этого заболевания [15].

Пембролизумаб, также известный как Кейтруда (Keytruda, Merck), представляет собой высокоселективное гуманизированное моноклональное антитело изотипа IgG4-kappa, которое блокирует взаимодействие между рецептором PD-1 на поверхности Т-клеток и PD-L1 и PD-L2 лигандами, находящимися на клетках опухоли и ее микроокружения.

Ранее, в сентябре 2014 г. Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) препарат был одобрен для лечения больных нерезектабельной или метастатической меланомой III и IV стадий при неэффективности терапии ипилимумабом или ингибиторами BRAF.

18 декабря 2015 г. FDA расширило показание к применению пембролизумаба, включив в него новое назначение – использование в первой линии терапии больных метастатической меланомой [16].

Одобрение нового показания пембролизумаба основано на результатах рандомизированного исследования 3 фазы KEYNOTE-006, в котором приняло участие 834 больных метастатической меланомой. Результаты исследования были опубликованы ранее в этом году в New England Journal of Medicine [17].

Больные метастатической меланомой были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в 3 группы, одна из которых (n=279) получала пембролизумаб (10 мг/кг в/в каждые 2 недели), вторая (n=277) – пембролизумаб (10 мг/кг в/в каждые 3 недели) и третья группа (n=278) – ипилимумаб (3 мг/кг в/в каждые 3 недели). Необходимо отметить, что доза пембролизумаба, одобренная FDA, была в несколько раз ниже дозы, выбранной для исследования, и составила 2 мг/кг каждые 3 недели.

Группы пациентов были сбалансированы по основным характеристикам. Более половины больных (65,8%) не получали ранее никакого системного лечения, 68,7% находились в удовлетворительном общем состоянии (статус по шкале ECOG 0) и 65,3% пациентов были включены в исследование с M1с стадией заболевания. Мутация BRAFV600 выявлена у 36,2% больных, экспрессия PD-L1 в опухоли – у 80,5% пациентов.

Основными критериями эффективности были оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП) и оценка общей выживаемости (ОВ). Помимо этого проводили оценку частоты объективного ответа (ЧОО), продолжительности ответа и безопасности применения препарата.

По результатам данного исследования в группах больных, получавших пембролизумаб, зарегистрировано достоверное увеличение показателей ВБП и ОВ по сравнению с группой пациентов, получавших ипилимумаб. Показатель 6-месячной ВБП у больных, находящихся на терапии пембролизумабом каждые 2 и 3 недели, составил 47,3% и 46,4% соответственно, тогда как в группе больных, получавших ипилимумаб, он был 26,5% (HR 0,58; 95% CI [0,46-0,72] и [0,47-0,72] соответственно; p<0,001). Достоверное преимущество ВБП после терапии пембролизумабом по сравнению с ипилимумабом было отмечено во всех подгруппах пациентов (исходя из статуса ECOG, линии терапии, статуса мутации BRAF). Пембролизумаб был эффективнее ипилимумаба вне зависимости от статуса экспрессии PD-L1.

Показатели однолетней выживаемости составили 74,1%, 68,4% и 58,2% соответственно (при введении пембролизумаба каждые 2 недели HR 0,63; 95% CI 0,47-0,83; p=0,0005, при введении пембролизумаба каждые 3 недели HR 0,69; 95% CI 0,52-0,90; p=0,0036). В группах больных, получавших пембролизумаб каждые 2 и 3 недели, ЧОО была сопоставима между собой (33,7% и 32,9% соответственно), тогда как в группе больных, получавшей ипилимумаб, она была значительно ниже (11,9%; p<0,001). При медиане наблюдения 7,9 мес. ответ сохранился у 89,4%, 96,7% и 87,9% пациентов соответственно.

Таким образом, по результатам данного исследования пембролизумаб доказал свое превосходство перед ипилимумабом; эффективность же препарата между 2 группами, получавшими его в разном режиме, была сопоставима межу собой.

При оценке профиля токсичности пембролизумаба оказалось, что НЯ 3 и более степени реже встречались в группах больных, находящихся на терапии пембролизумабом (13,3% и 10,1%), по сравнению с группой, получавшей ипилимумаб (19,9%). Среди НЯ любой степени тяжести, чаще всего встречавшихся в группах больных, получавших пембролизумаб, наблюдались усталость (20,9% при 2-недельном введении и 19,1% при введении каждые 3 недели), диарея (16,9% и 14,4%), кожная сыпь (14,7% и 13,4%) и кожный зуд (14,4% и 14,1%). Токсичность 3-4 степени тяжести зарегистрирована менее чем у 1% пациентов, за исключением диареи, которая развилась у 2,5% и 1,1% пациентов соответственно. Среди НЯ в группе ипилимумаба чаще всего были кожный зуд (25,4%), диарея (22,7%), усталость (15,2%) и кожная сыпь (14,5%). По аналогии с пембролизумабом токсичность 3-5 степени тяжести встречалась менее чем у 1% пациентов, помимо диареи (3,1%) и усталости (1,2%).

Среди иммунно-опосредованных НЯ пембролизумаба чаще всего наблюдались гипотиреоз (10,1% при 2-недельном введении и 8,7% – при 3-недельном) и гипертиреоз (6,5% и 3,2%). Из токсичности 3-4 степени, зарегистрированной более чем у 1% пациентов, были колит (1,4% и 2,5% соответственно) и гепатит (1,1% и 1,8% соответственно). Среди НЯ, обусловленных механизмом действия ипилимумаба, чаще всего встречался колит (8,2% пациентов). Из токсичности 3-4 степени, наблюдавшейся более чем у 1% пациентов, были колит (7,0%) и воспаление гипофиза (1,6%).

Исследователи сделали вывод о том, что гипотиреоз и гипертиреоз чаще всего встречались в группах больных, получавших пембролизумаб, в то время как колит и воспаление гипофиза были более характерны для группы, получавшей ипилимумаб. В целом профиль токсичности пембролизумаба был менее выражен по сравнению с ипилимумабом.

Подобный успех пембролизумаба диктует проведение все новых исследований по изучению его эффективности в комбинации с другими препаратами, как в терапии меланомы, так и других злокачественных новообразований [18]. В этом году на Конгрессе по изучению меланомы (Society for Melanoma Research Congress, Сан-Франциско) были представлены результаты исследований KEYNOTE-037 и MASTERKEY-265, свидетельствующие об эффективности комбинации пембролизумаба с такими препаратами, как эпакадостат (Incyte, селективный ингибитор индоламин-2,3-диоксигеназы) и талимоген лагерпарепвек (Imlygic, T-VEC генетически модифицированный вирус простого герпеса I типа). Последний препарат был недавно одобрен FDA для местного лечения нерезектабельной рецидивирующей меланомы с поражениями кожи, подкожной клетчатки и лимфатических узлов у пациентов после первичного хирургического вмешательства.

Предварительные результаты исследования пембролизумаба (2 мг/кг или 200 мг каждые 3 недели) с эпакадостатом (25, 50, 100 или 300 мг × 2 р/д) показали, что ЧОО у 10 из 19 больных метастатической меланомой, получавших данную комбинацию препаратов, составила 53%, включая 3 полных ответа и 7 частичных ответов. Предварительные результаты второго исследования показали, что ЧОО у 9 из 16 пациентов, получавших пембролизумаб (200 мг каждые 2 недели) с T-VEC, составила 56,3%, включая 2 полных и 7 частичных ответов.

На основании полученных результатов планируется инициация исследований 3 фазы по изучению эффективности обеих комбинаций. Возможно, что в скором времени можно ожидать расширение показаний применения пембролизумаба.

Литература:

  1. McArthur GA, Ribas A. Targeting oncogenic drivers and the immune system in melanoma. J Clin Oncol 2013; 31: 499-506.
  2. Ascierto PA, Simeone E, Sileni VC, et al. Clinical experience with ipilimumab 3 mg/kg: real-world efficacy and safety data from an expanded access programme cohort. J Transl Med 2014; 12:116.
  3. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996; 271: 1734-6.
  4. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252-64.
  5. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711-23.
  6. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364: 2517-26.
  7. Weber JS, Kähler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 2012; 30: 2691-7.
  8. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 134-44.
  9. Ribas A, Wolchok JD, Robert C, et al. Updated clinical efficacy of the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab in 411 patients with melanoma. Pigment Cell Melanoma Res 2014; 27: 1223, abstract.
  10. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumabrefractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014; 384: 1109-17.
  11. Ribas A, Puzanov I, Drummer R, et al. A randomized controlled comparison of pembrolizumab and chemotherapy in patients with ipilimumab-refractory melanoma. Presented at the Society for Melanoma Research 2014 International Congress, Zurich, Switzerland, November 13-16, 2014.
  12. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 122-33.
  13. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014; 32: 1020-30.
  14. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372: 320-30.
  15. Two-Year Survival and Safety Update in Patients with Treatment-Naive Advanced Melanoma Receiving Nivolumab or Dacarbazine in CheckMate-066. Presented at the Society for Melanoma Research 2015 International Congress; November 18-21, 2015; San Francisco, CA.
  16. Website FDA.
  17. Robert C., Schachter J, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med, 2015. 372(26): 2521-32.
  18. Le DT, Uram JN, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch Repair Deficiency. N Engl J Med, 2015. 372(26): 2509-20.