Новости онкологии

25.12.2015

Симпозиум по раку молочной железы в Сан Антонио (часть V)

Адъювантная гормонотерапия
у больных с протоковой карциномой in situ

(обновленные результаты исследований NSABP B-35 и IBIS-II DCIS)

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в мире в структуре онкологической заболеваемости у женщин. Ежегодно регистрируется около 1 600 000 новых случаев данного заболевания [1]. За последние годы активный скрининг с помощью маммографического исследования привел к увеличению частоты выявляемости протоковой карциномы in situ (ductal carcinoma in situ, DCIS), относящейся к преинвазивному РМЖ. На сегодняшний день вероятность ее диагностики составляет около 20% от всех вновь зарегистрированных случаев РМЖ [2]. Подход к терапии данного заболевания во многом определяется как гистологическим типом и особенностями опухоли, так и распространенностью злокачественного процесса. Несмотря на это, до сих пор все методы лечения DCIS (необходимость какого-либо лечения вообще [3], определение объема хирургического вмешательства [4], проведение лучевой терапии [5,6] и адъювантной гормонотерапии [7,8]) вызывают противоречие у специалистов, занимающихся этой патологией.

Роль тамоксифена в адъювантной терапии больных DCIS была показана в двух крупных исследованиях [7,8]. В исследовании NSABP B-24 [7] все больным DCIS была проведена лучевая терапия с последующей рандомизацией на группы, получающие тамоксифен или плацебо. По результатам данного исследования при медиане наблюдения 6 лет риск рецидива РМЖ в группе больных, принимавших тамоксифен, был на 37% ниже по сравнению с контрольной группой [7]. Ретроспективный анализ, проведенный у 732 пациенток в зависимости от уровня рецепторов эстрогенов (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) опухоли, показал, что тамоксифен снижал на 51% риск развития РМЖ у больных DCIS, опухоли которых были положительными по РЭ [9]. У тех пациенток, опухоли которых были отрицательными по РЭ, адъювантная терапия тамоксифеном не давала подобного преимущества. В исследовании UK/ANZ DCIS, в котором приняли участие 1578 больных DCIS, все пациентки были рандомизированы на группы, получающие тамоксифен ± лучевую терапию [8]. По результатам данного исследования при медиане наблюдения 12,7 лет тамоксифен снизил риск развития ипсилатерального DCIS и контралатерального РМЖ на 29% [8].

Преимущество адъювантной терапии анастрозолом и другими ингибиторами ароматазы третьего поколения перед тамоксифеном было доказано только у больных инвазивным гормонозависимым РМЖ, находящихся в постменопаузе. До недавнего времени исследований, свидетельствующих об эффективности адъювантного применения ингибиторов ароматазы у больных DCIS, не было.

На сегодняшний день существуют два крупных исследования со схожим дизайном, сравнивающие анастрозол с тамоксифеном у постменопаузальных больных с РЭ-положительными или РП-положительными DCIS. Это исследования NSABP B-35 и IBIS-II DCIS. В обоих исследованиях пациентки получали анастрозол (1 мг) или тамоксифен (20 мг) перорально ежедневно в течение 5 лет.

Обновленные результаты NSABP B-35 были представлены на ASCO в этом году; результаты подгруппового анализа показаны проф. P. Ganz (сотрудник Школы общественного здоровья Университета Калифорнии, Лос-Анджелес) в Сан Антонио и опубликованы в Lancet [10,11,12]. Обновленные результаты IBIS-II DCIS были представлены проф. J. Cuzick (руководитель Центра профилактики рака при Лондонском Университете королевы Марии, Великобритания) в Сан Антонио в этом году и также опубликованы в Lancet [11,13].

С января 2003 г. по июнь 2006 г. в исследование NSABP B-35 было включено 3104 больных DCIS, находящихся в постменопаузе. При медиане наблюдения 8,6 лет выявлено в общей сложности 198 рецидивов РМЖ или DCIS: 84 в группе больных, получавших анастрозол, и 114 – в группе, получавшей тамоксифен (HR 0,73; p=0,03). Терапия анастрозолом доказала свое статистически значимое преимущество перед тамоксифеном у больных <60 лет (p=0,04) [10]. Подгрупповой анализ по оценке качества жизни был выполнен у 1193 пациенток, 601 из которых получала тамоксифен и 592 – анастрозол [11,12]. Как оказалось, значительной разницы при оценке показателей физического и психического здоровья, так же как степени усталости или депрессии, между сравниваемыми препаратами выявлено не было. Тем не менее, в группе больных, получавших анастрозол, чаще встречались такие нежелательные явления, как костно-мышечные боли (p=0,0006) и влагалищные кровотечения (p=0,035). В то же время в группе больных, принимавших тамоксифен, чаще всего наблюдались вазомоторные симптомы (p=0,011), недержание мочи (p=0,0002), а также нежелательные явления со стороны органов репродуктивной системы (p<0,0001), включая развитие злокачественных новообразований.

С марта 2003 г. по февраль 2012 г. в исследование IBIS-II DCIS было включено 2980 больных DCIS, находящихся в постменопаузе. Анализ результатов выполнен у 2938 пациенток, получивших анастрозол (n=1449) или тамоксифен (n=1489) [11,13]. При медиане наблюдения 7,2 (5,6-8,9) лет было выявлено в общей сложности 144 рецидива РМЖ или DCIS: 67 в группе больных, получавших анастрозол, и 77 – в группе, получавшей тамоксифен. Статистически значимого различия в отношении того или иного препарата не найдено (HR 0,89; 95% CI 0,64–1,23). Преимущество анастрозола выявлено не было (p=0,49). Летальный исход был зарегистрирован у 33 больных, получавших анастрозол, и 36 – принимавших тамоксифен (HR 0,93; 95% CI 0,58–1,50; p=0,78). Нежелательные явления различной степени выраженности были выявлены у 1323 (91%) пациенток, получавших анастрозол, и 1379 (93%) больных, принимавших тамоксифен. Профиль токсичности препаратов был разный (табл.1).

Таблица 1. Профиль безопасности препаратов в исследовании IBIS-II DCIS.

Анастрозол Тамоксифен
Переломы Мышечные спазмы
Изменения со стороны костно-мышечной системы Злокачественные опухоли органов репродуктивной системы
Гиперлипопротеинемия Вазомоторные симптомы
Инсульты Тромбозы глубоких вен

Таким образом, по результатам обоих исследований как анастрозол, так и тамоксифен обладают равнозначной эффективностью в отношении частоты возникновения рецидивов DCIS и инвазивного РМЖ у постменопаузальных больных. В связи с тем, что препараты имеют различный профиль токсичности, вероятно, именно он должен стать одним из факторов, определяющих выбор врача.

Представленные результаты вызвали дискуссию среди участников симпозиума. По мнению проф. K. Osborne, главы онкологического центра медицинского колледжа Baylor (Хьюстон, США), являющегося сопредседателем симпозиума, при возникновении выбора «большинство пациенток предпочитают тамоксифен в связи с лучшей переносимостью препарата по сравнению с ингибиторами ароматазы». С его точки зрения, именно тамоксифен станет основным препаратом терапии данной группы больных. По мнению проф. S. Johnston, сотрудника одного из отделений клиники Royal Marsden (Лондон), одним из решающих факторов в вопросе выбора препарата должен играть возраст пациентки. С его слов, «тамоксифен должен оставаться препаратом выбора как для пременопаузальных больных DCIS, так и для пациенток, находящихся в перименопаузе. Для постменопаузальных больных DCIS, опухоли которых РЭ-положительны, прерогатива должна отдаваться адъювантному назначению ингибиторов ароматазы».

Несмотря на то, что мнения в отношении преимущества того или иного препарата буквально разделили участников симпозиума на 2 лагеря, все сошлись на том, что при выборе гормонотерапии должны учитываться индивидуальные особенности каждого пациента, такие как, например, наличие у больной постменопаузального остеопороза или тромбоэмболии в анамнезе.

Литература:

  1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61: 69-90.
  2. Mokbel K, Cutuli B. Heterogeneity of ductal carcinoma in situ and its effects on management. Lancet Oncol. 2006; 7: 756-765.
  3. Francis A, Thomas J, Fallowfield L, et al. Addressing overtreatment of screen detected DCIS: the LORIS trial. Eur J Cancer. 2015; 51: 2296-2303.
  4. Worni M, Akushevich I, Greenup R, et al. Trends in treatment patterns and outcomes for ductal carcinoma in situ. J Natl Cancer Inst. 2015; 107: djv263.
  5. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al. Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 11 (CD000563.)
  6. Dodwell D, Clements K, Lawrence G, et al. Radiotherapy following breast-conserving surgery for screen-detected ductal carcinoma in situ: indications and utilisation in the UK. Interim findings from the Sloane Project. Br J Cancer. 2007; 97: 725-729.
  7. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet. 1999; 353: 1993-2000.
  8. Cuzick J, Sestak I, Pinder SE, et al. Effect of tamoxifen and radiotherapy in women with locally excised ductal carcinoma in situ: long-term results from the UK/ANZ DCIS trial. Lancet Oncol. 2011; 12: 21-29.
  9. Allred DC, Anderson SJ, Paik S, et al. Adjuvant tamoxifen reduces subsequent breast cancer in women with estrogen receptor-positive ductal carcinoma in situ: a study based on NSABP protocol B-24. J Clin Oncol. 2012; 30: 1268-1273.
  10. Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, et al. Primary results, NRG Oncology/NSABP B-35: A clinical trial of anastrozole (A) versus tamoxifen (tam) in postmenopausal patients with DCIS undergoing lumpectomy plus radiotherapy. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA500).
  11. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2015: Abstracts S6-03 (Cuzick et al) and S6-04 (Ganz et al). Presented December 11, 2015.
  12. Ganz PA, Cecchini RS, Julian TB, et al. Patient-reported outcomes with anastrozole versus tamoxifen for postmenopausal patients with ductal carcinoma in situ treated with lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2015; published online Dec 10; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01169-1.
  13. Forbes JF, Sestak I, Howell A, et al. Anastrozole versus tamoxifen for the prevention of locoregional and contralateral breast cancer in postmenopausal women with locally excised ductal carcinoma in situ (IBIS-II DCIS): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2015; published online Dec 11; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01129-0.