Новости онкологии

21.12.2015

Симпозиум по раку молочной железы в Сан Антонио (часть III)

Применение кардиотропных препаратов у больных
ранним HER2-позитивным раком молочной железы

(результаты исследования MANTICORE)

На сегодняшний день рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее место в мире в структуре онкологической заболеваемости и второе место – в структуре смертности от злокачественных новообразований [1]. От 20% до 25% всех случаев РМЖ сопряжены с амплификацией гена HER2 или гиперэкспрессией протеина HER2, являющихся предикторами худшего прогноза заболевания [2,3]. Известно, что трастузумаб (Герцептин) увеличивает выживаемость больных HER2-позитивным РМЖ на 20% [4-7]. Более того, адъювантное применение трастузумаба у данной группы больных снижает 3-летний риск рецидива заболевания и смерти на 50% [8]. На основании этих данных в 2006 г. Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) трастузумаб был одобрен для применения в адъювантном режиме у больных HER2-позитивным РМЖ.

Несмотря на явный прорыв в терапии данного заболевания, связанный с появлением трастузумаба, его лечение сопровождается развитием ряда побочных эффектов, в частности, со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение трастузумаба может привести к асимптоматической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) у 20% пациенток и сердечной недостаточности у 1-5% больных [9-11]. Вопреки тому, что кардиотоксичность, связанная с терапией трастузумабом, считается «обратимой» [12], в ряде исследований лечение данным препаратом не только не прекращалось в связи с развитием асимптоматической дисфункции ЛЖ, но и функция ЛЖ не восстанавливалась, несмотря на проводимую кардиотропную терапию [13,14]. С другой стороны, любая редукция доз трастузумаба, увеличение интервалов между его введениями, прекращение лечение, связанное с кардиотоксичностью, увеличивает риск летального исхода как от РМЖ, так и от сердечной недостаточности. Подобная информация не только ориентирует врача на индивидуальный подход к терапии каждого пациента, но и инициирует проведение исследований, направленных на изучение препаратов, предотвращающих развитие ассоциированной с трастузумабом кардиотоксичности.

Изменение размера полости и снижение систолической функции ЛЖ (желудочковое ремоделирование) часто предшествует клиническому проявлению сердечной недостаточности [15-17]. По данным многочисленных исследований, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут предотвратить развитие дилатации ЛЖ, а также купировать ее и улучшить фракцию выброса [18-21]. Помимо ингибиторов АПФ, бета-блокаторы также продемонстрировали свое преимущество, но только в комбинации с другими препаратами [22,23]. Эффективность сердечно-сосудистых препаратов широко изучалась при проведении химиотерапии антрациклинами [24-26]. Однако в связи с тем, что кардиотоксичность антрациклинов дозолимитируема (>500 мг/м2), применение кардиотропных препаратов с профилактической целью во время терапии антрациклинами не является необходимостью. Проспективных исследований, изучающих эффективность применения кардиотропных препаратов с целью предотвращения развития ассоциированной с трастузумабом кардиотоксичности у больных ранним РМЖ, до настоящего времени не было.

В связи с этим одной из работ, вызвавших неподдельный интерес среди участников симпозиума в Сан Антонио, стали результаты исследования проф. E. Pituskin (университет Альберты, Калгари, Канада). На основании всех вышеперечисленных данных проф. E. Pituskin с соавторами инициировали проведение исследования MANTICORE (Multidisciplinary Approach to Novel Therapies in Cardiology Oncology Research), основной целью которого было изучить, насколько кардиотропные препараты способны предотвратить ремоделирование ЛЖ у больных ранним HER2-позитивным РМЖ [27]. Данное исследование является первым рандомизированным исследованием по изучению эффективности профилактического применения сердечно-сосудистых препаратов во время терапии трастузумабом.

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании III фазы MANTICORE приняли участие 99 больных ранним HER2-позитивным РМЖ. Пациентки были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в 3 группы, одна из которых (n=34) получала ингибитор АПФ периндоприл, вторая (n=33) – селективный бета1-адреноблокатор бисопролол и третья (n=32) – плацебо. Пациентки начинали принимать лекарственный препарат или плацебо за неделю до начала адъювантной терапии трастузумабом и продолжали прием в течение года. МРТ сердца и коронарных сосудов выполнялась на момент начала лечения, а также в 3, 12 и 24 месяца.

Основным критерием эффективности являлось измерение конечного диастолического объема (КДО) или ремоделирование ЛЖ по данным МРТ спустя 12 месяцев лечения. Помимо этого, оценивалась фракция выброса ЛЖ (ФВЛЖ).

На момент начала лечения такие характеристики пациентов, как возраст (медиана 51 г.), стадия заболевания, проведение лучевой терапии при левосторонней локализации опухоли (41%), дозоинтенсивность трастузумаба и факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, были сопоставимы между группами.

По результатам данного исследования ни ингибитор АПФ, ни бета-блокатор не смогли предотвратить развитие ремоделирования ЛЖ, что нельзя было сказать о способности данных препаратов влиять на ФВЛЖ. По данным однофакторного анализа, только у группы больных, принимавших бисопролол, ФВЛЖ практически соответствовала той, которая была до начала лечения (62% и 61% соответственно). В двух других группах ФВЛЖ снизилась (с 62% до 59% в группе больных, принимавших периндоприл, и с 61% до 56% в группе, принимавшей плацебо). Как бы то ни было, как периндоприл, так и бисопролол продемонстрировали свою эффективность в отношении ФВЛЖ по данным многофакторного анализа (p=0,013 и p<0,001 соответственно).

Терапия трастузумабом было прервана у 8 пациенток, получавших плацебо, в связи со значительным снижением ФВЛЖ. Помимо этого, лечение было прервано у 1 пациентки, получавшей периндоприл, и у 1 больной, получавшей бисопролол (p=0,002).

Оба кардиотропных препарата удовлетворительно переносились. Ни одна пациентка не прекратила лечение в связи с развитием нежелательных явлений, ассоциированных с их приемом. Тем не менее, у ряда больных в связи с развитием гиперкалиемии, брадикардии, головокружения, гипотензии дозы препаратов были редуцированы (табл. 1).

Таблица 1. Причины редукции доз препаратов в исследовании MANTICORE.

Причины редукции дозы Плацебо
(n=30)
Периндоприл
(n=33)
Бисопролол
(n=31)
Гиперкалиемия3%18%19%
Брадикардия3%03%
Головокружение006%
Гипотензия3%03%

Со слов одного из соавторов исследования MANTICORE, полученные результаты – «парадоксальны». Использование подобного термина вполне обосновано, т.к. обычно ремоделирование сопровождается развитием дисфункции ЛЖ. По результатам данного исследования на фоне лечения трастузумабом и приема кардиотропных препаратов кардиальная функция сохранилась, несмотря на развитие ремоделирования. Означает ли это, что сердечная недостаточность или дисфункция ЛЖ разовьются у этих пациенток значительно позже?!

Неудивительно, что результаты вызвали полемику среди участников симпозиума. Несмотря на восторг, выраженный большинством из них по поводу услышанного, многие участники высказывались о том, что необходимо применение кардиотропных препаратов только у пациенток, входящих в группу высокого риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Возможно, проведение исследований с участием большего числа больных и длительным периодом их наблюдения сможет помочь выявить тех пациенток, которым действительно нужна кардиотропная поддержка во время терапии трастузумабом. Тем не менее, о том, что исследователи неравнодушны к данной проблеме и делают шаги на пути к ее решению, свидетельствуют результаты доложенного в этом году исследования MANTICORE, которые потенциально могут быть использованы в повседневной клинической практике.

Литература:

  1. Canadian Cancer Statistics. Toronto, Canada; 2010; pp. 0835-2976.
  2. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science, 1987; 235(4785): 177-182.
  3. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science, 1989; 244(4905): 707-712.
  4. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344(11): 783-792.
  5. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002; 20(3): 719-726.
  6. Baselga J, Carbonell X, Castaneda-Soto NJ, et al. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab monotherapy administered on a 3-weekly schedule. J Clin Oncol. 2005; 23(10): 2162-2171.
  7. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005; 23(19): 4265-4274.
  8. Baselga J, Perez EA, Pienkowski T, et al. Adjuvant trastuzumab: a milestone in the treatment of HER-2-positive early breast cancer. Oncologist. 2006; 11(Suppl 1): 4-12.
  9. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1673-1684.
  10. Suter TM, Procter M, van Veldhuisen DJ, et al. Trastuzumab-associated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol. 2007; 25(25): 3859-3865.
  11. Slamon DJ, Robert N. San Antonio Breast Cancer Symposium: 2006. San Antonio, TX; 2006; Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: a second interim efficacy analysis.
  12. Ewer MS, Vooletich MT, Durand JB, et al. Reversibility of Trastuzumab-Related Cardiotoxicity: New Insights Based on Clinical Course and Response to Medical Treatment. J Clin Oncol. 2005; 23(31): 7820-7826.
  13. Wadhwa D, Fallah-Rad N, Grenier D, et al. Trastuzumab mediated cardiotoxicity in the setting of adjuvant chemotherapy for breast cancer: a retrospective study. Breast Cancer Res Treat. 2009; 117(2): 357-364.
  14. McArthur HL, Chia S. Cardiotoxicity of trastuzumab in clinical practice. N Engl J Med. 2007; 357(1): 94-95.
  15. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling--concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol. 2000; 35(3): 569-582.
  16. Mann DL, Bristow MR. Mechanisms and Models in Heart Failure: The Biomechanical Model and Beyond. Circulation. 2005; 111(21): 2837-2849.
  17. Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, et al. Left ventricular dilatation and the risk of congestive heart failure in people without myocardial infarction. N Engl J Med. 1997; 336(19): 1350-1355.
  18. St John Sutton M, Pfeffer MA, Plappert T, et al. Quantitative two-dimensional echocardiographic measurements are major predictors of adverse cardiovascular events after acute myocardial infarction. The protective effects of captopril. Circulation. 1994; 89(1): 68-75.
  19. Greenberg B, Quinones MA, Koilpillai C, et al. Effects of long-term enalapril therapy on cardiac structure and function in patients with left ventricular dysfunction. Results of the SOLVD echocardiography substudy. Circulation. 1995; 91(10): 2573-2581.
  20. Ferrari R. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med. 2006; 166(6): 659-666.
  21. Abdulla J, Barlera S, Latini R, et al. A systematic review: effect of angiotensin converting enzyme inhibition on left ventricular volumes and ejection fraction in patients with a myocardial infarction and in patients with left ventricular dysfunction. Eur J Heart Fail. 2007; 9(2): 129-135.
  22. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Lancet. 1997; 349(9049): 375-380.
  23. Bellenger NG, Rajappan K, Rahman SL, et al. Effects of carvedilol on left ventricular remodelling in chronic stable heart failure: a cardiovascular magnetic resonance study. Heart. 2004; 90(7): 760-764.
  24. Kalay N, Basar E, Ozdogru I, et al. Protective Effects of Carvedilol Against Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 2006; 48(11): 2258-2262.
  25. Cardinale D, Lamantia G, Cipolla CM. Troponin I and cardiovascular risk stratification in patients with testicular cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(21): 3508.
  26. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al. Long-term enalapril therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin-treated survivors of childhood cancer. J Clin Oncol. 2002; 20(23): 4517-4522.
  27. Pituskin E. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2015: Abstract S1-05. Presented December 9, 2015.