Новости онкологии

04.12.2015

Новый иммунотерапевтический подход в лечении метастатического рака мочевого пузыря

Рак мочевого пузыря (РМП) является достаточно частой патологией: его встречаемость составляет примерно 2-5% от всех злокачественных новообразований человека и достигает 70% среди опухолей мочеполовой системы [1]. Подавляющее число (>90%) РМП проявляется морфологически в виде так называемых переходноклеточных карцином. В большинстве случаев (70–80%) переходноклеточные РМП диагностируются на неинвазивных стадиях, где характер лечения будет преимущественно хирургический. К сожалению, 30–85% «поверхностных» раков рецидивируют после проведенного лечения, причем 10–30% подобных малигнизаций впоследствии прогрессируют в инвазивные и метастатические карциномы [2]. Остальные 20–30% переходноклеточных РМП характеризуются инфильтративным ростом уже на стадии выявления болезни. Как бы то ни было, прогноз заболевания в отношении больных как поверхностным РМП с рецидивом или развитием метастатического процесса, так и РМП с инфильтративным ростом уже носит неблагоприятный характер, и принципы терапии в данном случае не будут ограничиваться только хирургическим подходом. Последний как раз будет играть меньшую роль, особенно при метастатическом процессе, где на «арену боевых действий» для борьбы с данным заболеванием выходят химиотерапия, иммунотерапия или лучевая терапия.

К сожалению, существующие режимы химиотерапии диссеминированного РМП (M-VAC или HD-MVAC, CMV, MCaV, CISCA) не привнесли заметных улучшений в показатели общей выживаемости (ОВ) больных данной патологий. На сегодняшний день медиана ОВ больных метастатическим РМП составляет всего 12-14 мес. Тем не менее, за последние годы достигнут существенный прогресс в понимании молекулярно биологических аспектов инициации и прогрессии РМП [2]. Было доказано, что инвазивный РМП обладает высокой иммуногенностью с наличием до 35 различных мутаций [3,4]. Частота экспрессии PDL-1 опухолевыми клетками при инвазивном РМП составляет >1% у 64% больных и >5% у 30% пациентов [3-6]. В связи с подобными открытиями большие надежды в настоящее время связываются с клиническими исследованиями таких терапевтических агентов, как анти-PD1 и PDL-1 моноклональные антитела. Помимо этого, в настоящее время проходят клинические испытания противоопухолевые вакцины (цельноклеточные, пептидные, генномодифицированные и дентритноклеточные) [7]. Несмотря на то, что на сегодняшний день новые иммунотерапевтические подходы еще продолжают активно изучаться в клинических исследованиях (при инвазивном и неинвазивном РМП, в различных режимах, в комбинации с другими «checkpoint inhibitors» и БЦЖ), предварительные данные демонстрируют их высокую эффективность при метастатическом РМП [8]. Последнее закономерно приводит к тому, что количество исследований в отношении данной патологии продолжает расти.

Так, в одном из рандомизированных исследований 2 фазы, опубликованном 18 ноября 2015 г. в Journal Clinical Cancer Research, Noguchi M. с соавторами (Япония) показали, насколько эффективным может быть использование пептидной вакцины у больных метастатическим РМП [9].

В данном исследовании приняли участие 80 больных метастатическим РМП с прогрессированием заболевания после первой линии терапии с включением препаратов платины. Медиана продолжительности жизни таких пациентов обычно составляет 13-15 мес. с момента начала получения терапии с включением препаратов платины. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых (n=39) получала индивидуальную пептидную вакцину (personalized peptide vaccination, PPV) с поддерживающей терапией, а вторая (n=41) – только поддерживающую терапию. Пептидная вакцина включала в себя 2-4 пептида, выбранных из 31 возможных пептидов. Набор пептидов, подобранных для каждого отдельно взятого пациента, определялся формой экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена первого класса (HLA, IA) и наличием признаков иммунного ответа на пептиды в крови пациента. Всего было выполнено 12 подкожных введений вакцины – 8 инъекций в еженедельном режиме и 4 инъекции – каждые 2 недели. Поддерживающая терапия включала в себя паллиативную лучевую терапию, а также антибактериальную и анальгезирующую терапии.

Основным критерием эффективности была оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП). Помимо этого оценивались ОВ, частота объективного ответа и безопасность применения вакцины.

По результатам данного исследования разницы в ВБП между группами выявлено не было (ОР 0,7; 95% ДИ 0,4–1,2; p=0,17). Исследователи предположили, что, в отличие от химиотерапевтических препаратов, действующих на опухоль быстро, для реализации противоопухолевого иммунного ответа требуется время.

Напротив, при оценке вторичных конечных точек оказалось, что ОВ больных в группе, получавшей вакцину, была выше по сравнению с контрольной группой (ОР 0,58; 95% ДИ 0,34–0,99; p=0,049). Медиана ОВ в группе с исследуемой вакциной составила 7,9 мес. (95% ДИ 3,5–12,0), тогда как в группе, получавшей только поддерживающую терапию, – 4,1 мес. (95% ДИ 2,8–6,9). У 9 пациентов, получавших вакцины, был зарегистрирован частичный ответ. Лечение переносилось удовлетворительно, и каких-либо серьезных нежелательных явлений в исследуемой группе выявлено не было.

Являются ли данные результаты основанием применения пептидной вакцины у больных метастатическим РМП с прогрессированием заболевания после терапии с включением платиносодержащих препаратов? Может быть, в пределах конкретной популяции это и возможно, но прежде чем говорить о введении подобной вакцины в качестве стандарта терапии второй линии, необходимо проведение больших рандомизированных двойных слепых исследований во всем мире. Одно из подобных исследований Noguchi M. с соавторами планирует вскоре инициировать.

Вполне возможно, что в недалеком будущем мы сможем не только с восхищением говорить о прорыве в терапии метастатического РМП, связанного как с анти-PD1 и PDL-1 моноклональными антителами, так и с вакцинами, но и эффективно применять их в повседневной клинической практике.

Литература:

  1. Jacobs L.B., Lee T.C., Montie J.E., et al. Bladder cancer in 2010: how far have we come? CA Cancer J. Clin 2010; 60: 244-272.
  2. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Эпидемиология и биология рака мочевого пузыря. Практическая онкология, 2003; 4: 191-195.
  3. Duan F., Duitama J., Seesi S.A., et al. Genomic and bioinformatic profiling of mutational neoepitopes reveals new rules to predict anticancer immunogenicity. J Exp Med 2014; 211(11): 2231-2248.
  4. Lawrence M.S., Stojanov P., Polak P., et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 2013; 499(7457): 214-218.
  5. Ito K., Fujita T., Akada M., et al. Identification of bladder cancer antigens recognized by IgG antibodies of a patient with metastatic bladder cancer. Int J Cancer 2004; 108: 712-724.
  6. Guéguen M., Patard J.J., Gaugler B., et al. An antigen recognized by autologous CTLs on human bladder carcinoma. J Immunol 1998; 160(12): 6188-6194.
  7. Бармашов А.Е. Иммунологическая эффективность противоопухолевых вакцин. Москва, 2013.
  8. Plimack E.R., Bellmunt J., Gupta S., et al. Pembrolizumab (MK-3475) for advanced urothelial cancer: Updated results and biomarker analysis from KEYNOTE-012. ASCO 2015. Abstract 4502.
  9. Noguchi M., Matsumoto K., Uemura H., et al. An Open-Label, Randomized Phase II Trial of Personalized Peptide Vaccination in Patients with Bladder Cancer that Progressed after Platinum-Based Chemotherapy. Clin Canc Res 2015; published online November 18, 2015; doi: 10.1158/1078-0432.