Новости онкологии

10.11.2015

Недаплатин: новый препарат платины
в лечении плоскоклеточного рака легкого?

(результаты рандомизированного исследования 3 фазы WJOG5208L)

В эпоху отсутствия специфической молекулярной мишени для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), нишу первой линии терапии до сих пор прочно занимают комбинированные режимы на основе препаратов платины [1]. За исключением пеметрекседа в лечении метастатического неплоскоклеточного НМРЛ, ни одно из исследований не продемонстрировало явного преимущества комбинации того или иного препарата с производными платины [2]. В связи с этим выбор нужной комбинации терапии первой линии остается на усмотрение врача. Напротив, цисплатин остается базовым компонентом в лечении данной патологии для всех пациентов, находящихся в удовлетворительном общем состоянии [3–6]. Преимущество комбинации доцетаксела с цисплатином широко представлено в рандомизированных клинических исследованиях, и на сегодняшний день данная схема является стандартом терапии первой линии плоскоклеточного НМРЛ в Японии.

Недаплатин (Nedaplatin), также известный как Aкупла (Aqupla) – представляет собой новый препарат из группы препаратов платины, специально разработанный с целью улучшения переносимости пациентами существующих платиновых производных (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин). Метаанализ 14 небольших рандомизированных исследований показал, что режимы терапии на основе недаплатина в сравнении с режимами на основе цисплатина в лечении распространенного НМРЛ были ассоциированы с менее выраженной рвотой и нефротоксичностью [7]. Значимых различий в общей выживаемости и в уровне ответа между недаплатином и цисплатином по данным метаанализа не было.

Тем не менее, в одном из исследований 2 фазы, у 62% больных распространенным плоскоклеточным НМРЛ, получавших комбинацию недаплатин + доцетаксел, был выявлен противоопухолевый ответ [8]. Полученные данные явились поводом инициации рандомизированного клинического исследования 3 фазы WJOG5208L. Положительные результаты данного исследования, опубликованные Takehito Shukuya с соавт. в онлайн-версии октябрьского номера The Lancet Oncology, привлекают к себе особое внимание [9].

Задачей исследования WJOG5208L, проведенного в Японии, было оценить эффективность недаплатина в комбинации с доцетакселом против цисплатина в комбинации с доцетакселом у больных распространенным плоскоклеточным НМРЛ, не получавших ранее терапию. Помимо этого, в исследование были включены больные с рецидивом плоскоклеточного НМРЛ, возникшего после операции или спустя год после завершения адъювантной химиотерапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы. Первая группа (N=177) получала недаплатин 100 мг/м² + доцетаксел 60 мг/м². Вторая группа (N=172) получала цисплатин 80 мг/м² + доцетаксел 60 мг/м². Выбранная доза доцетаксела (60 мг/м² является стандартной в Японии, несмотря на то, что в Европе и Северной Америке она составляет 75 мг/м². Введения осуществлялись внутривенно, каждые 3 недели. Химиотерапия проводилась в количестве 4-6 курсов.

Главным критерием эффективности был показатель общей выживаемости (ОВ).

С июля 2009 г. по июль 2012 г. в исследование было включено 355 пациентов. Из них анализ ОВ выполнен у 349 больных (177 в группе недаплатина и 172 в группе цисплатина). При медиане наблюдения 39,3 мес. (31,3 – 48,7), медиана ОВ в группе больных, получавших недаплатин, составила 13,6 мес. [95% ДИ 11,6 – 15,6] по сравнению с группой больных, получавших цисплатин,  – 11,4 мес. (10,2 – 12,2; ОР 0,81, 95% ДИ 0,65 – 1,02; p=0,037). Сравнение кривых выживаемости было выполнено методом long-rank теста.

Нежелательные явления 3-4 степени реже всего встречались в группе недаплатина, чем цисплатина. Из них преобладали тошнота (7/177 [4%] больных в группе недаплатина и 25/175 [14%] больных, в группе цисплатина; усталость 6 [3%] против 20 [12%], гипонатриемия 24 [14%] против 53 [31%] и гипокалиемия 4 [2%] против 15 [9%] соответственно. Напротив, гематологические нежелательные явления 3-4 степени чаще встречались в группе больных, получавших недаплатин. Из них лейкопения развилась у 98 [56%], нейтропения – у 146 [82%], тромбоцитопения – у 16 [10%] больных, тогда как в группе больных, получавших цисплатин, число больных с лейкопенией составил 77 [44%] и нейтропенией - 123 [70%]. Ни одного случая с развитием тромбоцитопении 3-4 степени в группе больных, получавших цисплатин, зафиксировано не было.

Являются ли данные результаты основанием замены цисплатина на недаплатин в первой линии терапии распространенного или рецидивирующего НМРЛ? Может быть, в пределах конкретной популяции, это и возможно, но прежде чем говорить о введении комбинации на основе недаплатина в качестве стандарта терапии первой линии, необходимо проведение больших рандомизированных исследований во всем мире. Вполне возможно, что в будущем выявление молекулярных механизмов чувствительности НМРЛ к недаплатину поможет идентифицировать предикторы ответа на препарат.

Литература

  1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 92–98.
  2. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543–51.
  3. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 3852–59.
  4. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin - versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 847–57.
  5. Jiang J, Liang X, Zhou X, et al. A meta-analysis of randomized controlled trials comparing carboplatin-based to cisplatin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2007; 57: 348–58.
  6. D’Addario G, Pintilie M, Leighl NB, et al. Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis of the published literature. J Clin Oncol 2005; 23: 2926–36.
  7. Liu Y, Yu S, Liu S, et al. Comparison of nedaplatin-based versus cisplatin-based chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer among east Asian populations: a meta-analysis. Sci Report 2015; 5: 10516.
  8. Naito Y, Kubota K, Ohmatsu H, et al. Phase II study of nedaplatin and docetaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung. Ann Oncol 2011; 22: 2471–75.
  9. Shukuya T, Yamanaka T, Seto T, et al, on behalf of the West Japan Oncology Group. Nedaplatin plus docetaxel versus cisplatin plus docetaxel for advanced or relapsed squamous cell carcinoma of the lung (WJOG5208L): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; published online Oct 28. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00305-8.