Новости онкологии

02.11.2015

Современные возможности лекарственной терапии рака молочной железы
с метастазами в головной мозг

(по материалам сессии Европейского онкологического конгресса 2015)

Метастатическое поражение головного мозга – частое проявление при опухолях различной локализации. В наибольшей степени это относится к раку легкого, раку молочной железы и меланоме. До недавнего времени системная терапия метастазов в головном мозге имела ограниченное применение, но появление таргетных препаратов позволило не только лучше понять специфические молекулярные мишени и биологические особенности метастазов, но и породило надежду на улучшение результатов их лечения.

Возможности современной терапии метастазов в головном мозге, также как и текущие клинические исследования, посвященные данной проблеме, широко обсуждались на одной из сессий прошедшего недавно в Вене Европейского онкологического конгресса (ECC 2015). Большинство лидеров выступило с ярой критикой недостатка проведения клинических исследований по данной теме и обращало внимание участников конгресса на то, что до недавнего времени пациенты, имеющие метастазы в головной мозг, исключались из любых исследований. Учитывая остроту данной проблемы в современной онкологии, назрела явная необходимость увеличения числа проведения подобных исследований.

В частности, у больных раком молочной железы метастазы в головной мозг развиваются в 10-30% случаев. Со слов Matthias Preusser, MD, профессора медицинского университета Вены, “системная терапия может быть терапевтической опцией для ряда больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг”. “Длительная блокада рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2) рекомендована больным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2, имеющим метастазы в головной мозг, и такие препараты как трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб и адо-трастузумаб эмтанзин (TDM-1) могут быть эффективными” [1].

HER2-препараты. Учитывая то, что трастузумаб представляет собой довольно крупную молекулу, которая не может легко проникнуть через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), возможность пенетрации препарата значительно упрощается при метастатическом повреждении мозговых оболочек. Ряд исследований свидетельствуют, что именно в последнем случае трастузумаб может проникнуть через ГЭБ и воздействовать на метастазы в головном мозге, но, к сожалению, число проспективных клинических исследований, доказывающих это, еще крайне мало [2, 3].

В ряде исследований показана эффективность лапатиниба в отношении метастазов рака молочной железы в головной мозг, хотя данные о концентрации препарата, достигающей метастазов, крайне рознятся [4]. В проспективном клиническом исследовании LANDSCAPE частота ответа пациентов с предлеченными или нелеченными метастазами рака молочной железы в головной мозг составила 65,9% [5]. Тем не менее, на данный момент не существует исследования, которое позволило бы сравнить полученные результаты. “Таким образом, сейчас мы так до конца и не можем ответить на вопрос, должны ли мы использовать трастузумаб или лапатиниб у больных раком молочной железы, имеющих метастазы в головной мозг”, - говорит профессор Preusser.

Есть данные, свидетельствующие об активности в отношении метастазов в головной мозг новых блокаторов HER2. Профессор Preusser со своими коллегами недавно доложили о результатах небольшого исследования с препаратом TDM-1 у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2, имеющих метастазы в головной мозг [6]. Результаты исследования вновь оживили дискуссию о выборе препарата, целенаправленно действующего на метастазы: у 30% больных достигнуто уменьшение объема метастазов, у 50% было значительное улучшение со стороны неврологической симптоматики; медиана времени без прогрессирования составила 5 месяцев; препарат удовлетворительно переносился. Тем не менее, он предостерег: “Несмотря на явный клинический интерес к препарату, применение его у пациентов данной группы должно сопровождаться повышенными мерами безопасности в связи с невозможностью предусмотреть развитие того или иного вида токсичности”. Так, например, в одном из исследований с использованием TDM-1 и стереотаксической хирургии, у ряда пациентов развился клинически выраженный отек головного мозга [7]. Он также подчеркнул, что “в избранной когорте пациентов для уменьшения отека головного мозга эффективным препаратом может являться бевацизумаб”, который продемонстрировал свою эффективность в одном из исследований [8].

Перспективные новые препараты. Среди препаратов, которые в настоящее время активно изучаются при метастазах рака молочной железы в головной мозг, выделяют ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK4/6), которые избирательно подавляют циклин-зависимые киназы CDK4 и CDK6 и клеточную прогрессию от фазы роста G1 до фаз, связанных с репликацией ДНК (S), что приводит к восстановлению контроля клеточного цикла и блокаде пролиферации опухолевых клеток. Проникновение в головной мозг с последующим воздействием на метастазы продемонстрировал у отдельных пациентов препарат абемациклиб. В настоящий момент проводится исследование 2 фазы по изучению эффективности данного препарата у больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг с положительным гормональным статусом [9]. Есть предварительные данные об эффективности ONT-380, низкомолекулярного селективного ингибитора HER2 с минимальными EGFR-подобными побочными эффектами. Пероральный прием этого препарата в дозе 300 мг 2 раза в день эффективен у предлеченных больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2, имеющих метастазы в головной мозг, и предварительно получивших трастузумаб, пертузумаб или TDM-1 [10].

Со слов профессора Preusser, мы не должны также забывать о химиотерапевтических препаратах, которые могут проявлять эффективность в отдельных группах пациентов. В связи с этим, липосомальные цитотоксические препараты, которые обладают большей вероятностью проникновения в головной мозг, могут представлять определенный интерес. Так, например, препарат 2B3-101 (глутатион пегилированный липосомальный доксорубицин) активно изучается для лечения как больных раком молочной железы с множественным поражением головного мозга, так и больных глиомой [11].

Литература:

  1. Materials from ECC 2015.
  2. Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A, et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood-brain barrier. Anticancer drugs. 2007; 18:23-28. Abstract.
  3. Tamura K, Kurihara H, Yonemori K, et al. 64Cu-DOTA-trastuzumab PET imaging in patients with HER2-positive breast cancer. J Nucl Med. 2013; 54:1869-1875. Abstract.
  4. Morikawa A, Peereboom DM, Thorsheim HR, et al. Capecitabine and lapatinib uptake in surgically resected brain metastases from metastatic breast cancer patients: a prospective study. Neuro Oncol. 2015; 17:289-295. Abstract.
  5. Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013; 14:64-71. Abstract.
  6. Bartsch R, Berghoff AS, Vogl U, et al. Activity of T-DM1 in Her2-positive breast cancer brain metastases. Clin Exp Metastasis. 2015; 32:729-737. Abstract.
  7. Carlson JA, Nooruddin Z, Rusthoven C, et al. Trastuzumab emtansine and stereotactic radiosurgery: an unexpected increase in clinically significant brain edema. Neuro Oncol. 2014; 16:1006-1009. Abstract.
  8. Berghoff AS, Sax C, Klein M, et al. Alleviation of brain edema and restoration of functional independence by bevacizumab in brain-metastatic breast cancer: a case report. Breast Care (Basel). 2014; 9:134-136.
  9. ClinicalTrials.gov. A Study of Abemaciclib (LY2835219) in Participants with Breast Cancer, Non-small Cell Lung Cancer, or Melanoma That Has Spread to the Brain. Updated October 6, 2015. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02308020, 2015.
  10. Hamilton EP, Yardley DA, Hortobagyi GN, et al. Phase 1b study of ONT-380, an oral HER2-specific inhibitor, in combination with capecitabine (C) and trastuzumab (T) in third line + treatment of HER2+ metastatic breast cancer (MBC). Program and abstracts of the 2015 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 29 – June 2, 2015; Chicago, Illinois. Abstract 602.
  11. ClinicalTrials.gov. An Open-label, Phase I/IIa, Dose Escalating Study of 2B3-101 in Patients With Solid Tumors and Brain Metastases or Recurrent Malignant Glioma. Updated January 21, 2015. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01386580, 2015.