Новости онкологии

30.10.2015

Фулвестрант демонстрирует лучшие результаты в сравнении с Анастрозолом в качестве первой линии гормонотерпии больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе.

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Для больных метастатическим раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли основу гормонотерапии первой линии составляют тамоксифен или ингибиторы ароматазы. Фулвестрант (Фазлодекс, производство компании AstraZeneca) - антиэстроген с отличным от тамоксифена механизмом действия. Препарат связывается с рецептором эстрогенов и разрушает его. При назначении фyлвестранта в дозе 250 мг ежемесячно в качестве гормонотерапии второй линии его противоопухолевая активность сопоставима с эффективностью анастрозола в дозе 1 мг [1]. В этой дозе эффективность фулвестранта в качестве первой линии аналогична тамоксифену [2]. Фармакокинетические исследования показали перспективность повышения дозы фулвестранта до 500 мг ежемесячно и введением препарата каждые 2 недели в начале терапии для быстрого достижения постоянной эффективной противоопухолевой концентрации препарата в крови. В рамках рандомизированного исследования этот режим введения фулвестранта сравнили со стандартной дозой 250 мг ежемесячно при проведении второй линии гормонотерапии при прогрессии на фоне ингибиторов ароматазы [3,4]. Высокая доза фулвестранта ассоциировалась с достоверным увеличением времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни без увеличения токсичности. В связи с этим представлялось логичным сравнить эффективность фулвестранта 500 мг и ингибиторов ароматазы при проведении первой линии гормонотерапии больным метастатическим раком молочной железы в постменопаузе.

В рандомизированное исследование II фазы (исследование FIRST) включали больных метастатическим раком молочной железы  в менопаузе с наличием рецепторов стероидных гормонов [5,6]. Разрешалось проведение адъювантной гормонотерапии, если она была закончена 12 месяцев и более до момента включения в протокол. Больные в контрольной группе получали анастрозол в дозе 1 мг внутрь ежедневно, в экспериментальной группе назначался фулвестрант в дозе 500 мг в/м 1, 14 и 28 дни лечения, а затем ежемесячно. Лечение проводили до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, вторичными - частота объективного ответа и токсичность. После получения данных о времени до прогрессирования было проведено дополнение протокола, которое предусматривало оценку и сравнение продолжительности жизни в двух группах больных.

В исследование было включено 205 больных средним возрастом 67 лет, наличием экспрессии HER2 у 18%, ранее проведенной адъювантной гормонотерапией и химиотерапией у 25% и 26% соответственно. Частота объективного ответа была одинаковой в обеих группах и составила 31,4% в группе фулвестранта и 31,1% в группе анастрозола. Введение фулвестранта достоверно увеличило медиану времени до прогрессирования c 13,1 мес. до 23,4 мес. (HR=0,66, p=0.01), что соответствует снижению риска прогрессирования заболевания на 34%. Введение высокой дозы фулвестранта не привело к увеличению токсичности: частота серьезных побочных эффектов составила  11,9% в группе фулвестранта и 9,7% в группе анастрозола. В каждой группе 3 больных прекратили терапию в связи с токсичностью. Основными побочными эффектами при назначении фулвестранта были болевые ощущения в костях, артралгия, тошнота и рвота, запоры. В группе анастрозола чаще всего наблюдали приливы, головные боли, артралгии и миалгии.

В настоящее время авторами сообщены результаты анализа продолжительности жизни в двух группах [7].  Медиана продолжительности жизни в группе фулвестранта и анастрозола составила 54,1 мес. и 48,4 мес. соответственно (HR=0,70, p=0,04), что означает снижение риска смерти на 30% в группе фулвестранта по отношению к группе анастрозола. Подгрупповой анализ продолжительности жизни показал, что все больные независимо от подгрупповой принадлежности выигрывают от назначения фулвестранта.

Данное исследование 2 фазы демонстрирует улучшение отдаленных результатов при назначении фулвестранта в дозе 500 мг по сравнению с анастрозолом в качестве гормонотерапии первой линии у больных метастатическим раком молочной железы. Ранее полученное преимущество в увеличении времени до прогрессирование транслировалось и в увеличение продолжительности жизни. Без сомнения, что к результатам этого исследования следует относится с осторожностью. В него было включено небольшое количество больных, а анализ продолжительности жизни не был запланирован первоначальным дизайном исследования. Результаты этого исследования послужили основанием для проведения рандомизированного исследования III фазы, в котором будет проведено сравнение фулвестранта в дозе 500 мг и анастрозола в дозе 1 мг (исследование FALCON).  Вместе с тем, уже сегодня фулвестрант представляется препаратом выбора при проведении первой линии гормонотерапии метастатических больных в постменопаузе, которые получали ингибиторы ароматазы адъювантно.

Ключевые слова: рак молочной железы, гормонотерапия, фульвестрант, анастрозол

Литература:

  1. Robertson J.F.R., Osborne C.K., Howell A. et al: Fulvestrant versus anastrozole for the treatment ofadvanced breast carcinoma in postmenopausal women: A prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer  2003, 98:229-238
  2. Howell A., Robertson J.F.R., Abram P. et al: Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrinetherapy: A multinational, double-blind, randomized trial. J.Clin.Oncol.2004 22:1605-1613
  3. Di Leo A., Jerusalem G., Petruzelka L. et al. Results of the CONFIRM Phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor–positive advanced breast cancer. J.Clin.Oncol. 2010, 28:4594-4600
  4. Di Leo A., Jerusalem G., Petruzelka L. et al. Final overall survival: Fulvestrant 500mg vs 250mgin the randomized CONFIRM trial. J. Natl. Cancer. Inst. 2014, 106:djt337
  5. Robertson J.F., Llombart-Cussac A., Rolski J. etal: Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer: Results from the FIRST study. J.Clin.Oncol. 2009,27:4530-4535
  6. Robertson J.F., Lindemann J., Llombart-CussacA. et al: Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for the first-line treatment of advanced breast cancer: Follow-up analysis from the randomized ‘FIRST’study. Breast Cancer Res. Treat. 2012, 136:503-511
  7. Ellis M.J., Llombart-Cussac A., Feltl D. et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for thefirst-line treatment of advanced breast cancer: overallsurvival analysis from the phase II FIRST study. J.Clin.Oncol. 2015, published ahead of print on September 14, 2015