Новости онкологии

18.09.2015

2015 год в зените: гипофракционирование наступает

Деньгина Наталья Владимировна Деньгина Наталья Владимировна
Заведующая радиологическим отделением
ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер»,
директор по лечебной работе Центра Томотерапии «ЭрСпей»,
кандидат медицинских наук,
Ульяновск


Современные технологии лучевой терапии в настоящее время обеспечивают высокую прецизионность облучения опухоли, что позволяет увеличить дозу на очаге, интенсифицировать лечебный курс и, в большинстве случаев, повысить его эффективность без риска роста лучевых осложнений. Однако подводить высокие дозы облучения, применяя традиционные фракционированные режимы, ныне становится слишком большой роскошью. Рост заболеваемости злокачественными опухолями тех локализаций, которые традиционно требуют проведения лучевой терапии на том или ином этапе комбинированного или комплексного лечения, подразумевает удлинение листа ожидания в отделении радиотерапии. Высокие темпы современной жизни, незаинтересованность пациентов в пролонгированном (и экономически более затратном) лучевом лечении заставляют искать альтернативные пути решения проблемы, один из которых – гипофракционирование. Лето 2015 года продемонстрировало несколько примеров активной работы исследователей в этом направлении.

В данном случае подразумевается не радиохирургия или стереотаксическая лучевая терапия опухолей небольшого размера, и не однократные сеансы облучения метастазов в кости. Речь идет о тех ситуациях, когда наиболее часто применялись именно традиционные пролонгированные курсы облучения.

В 2011 году несколько признанных экспертов от ASTRO сформировали научный совет с целью определить основные показания к послеоперационному гипофракционированному облучению молочной железы. В основу анализа для клинических рекомендаций [1] легли результаты четырех крупнейших проспективных исследований, двух канадских и двух британских, продемонстрировавших схожие показатели локального контроля и примерно одинаковое число поздних осложнений. Согласно рекомендациям экспертов, укороченный гипофракционированный курс лучевой терапии на молочную железу (42,5 Гр за 16 фракций) может быть применен у больных после органосохраняющих операций при выполнении условий:

  1. возраст старше 50 лет,
  2. стадия pT1-2N0,
  3. больные не получали химиотерапию,
  4. при планировании колебание дозы в пределах молочной железы ±7%; сердце должно быть полностью исключено из зоны облучения.

И вот август 2015 года преподнес нам новые данные о возможности безопасного применения данного режима. Jagsi и другие члены Консорциума по качеству лучевой терапии Мичигана, США, оценили проспективные данные, касающиеся ранней токсичности при использовании различных вариантов фракционирования дозы [2]. Из 2309 пациенток, включенных в анализ, 578 получали гипофракционированные курсы лучевой терапии. Оценка осложнений, произведенная как врачами, так и самими больными на протяжении курса и в течение дальнейшего периода наблюдения (до 210 дней), показала, что помимо несомненного удобства гипофракционирование ассоциировано с меньшим риском развития лучевых дерматитов ≥2 степени (27,4% против 62,6% при традиционном фракционировании, p<0.001) и боли в облучаемой молочной железе (24,2% против 41,1%, p=0.003).

Больные, удовлетворяющие требованиям рекомендаций ASTRO, составляют в настоящее время немалую часть оперированных пациенток, и теперь мы имеем реальную возможность применять более короткий и удобный курс дистанционной лучевой терапии для их лечения. Однако для всех остальных больных, прошедших через органосохраняющее оперативное лечение, не было достигнуто согласия в отношении гипофракционированного облучения, но это отнюдь не должно быть воспринято как категорический отказ. В рекомендациях St.Gallen 2015 года [3] упоминается, что ряд экспертов считают гипофракционирование вполне приемлемым и для пациенток с метастазами в подмышечных лимфоузлах, получавших химиотерапию. Сомнение может присутствовать в следующем: зоны регионального лимфооттока традиционно не облучают в гипофракционированном режиме. Но, вероятнее всего, в ближайшее время и это предубеждение перестанет быть препятствием к применению укороченных курсов облучения для подавляющего большинства пациенток. В одном из летних номеров журнала Radiation Oncology итальянские авторы продемонстрировали пример вполне безопасного использования умеренного гипофракционирования для облучения молочной железы и над-подключичной зоны [4]. Сто больных в стадии первичного процесса T1-4 N1-3, с различными молекулярными подтипами опухоли после органосохраняющей операции с аксиллярной лимфодиссекцией получили 46 Гр за 20 фракций 4 раза в неделю на вышеуказанные зоны с дополнительным облучением ложа удаленной опухоли. За период наблюдения (около 50 месяцев в среднем) у 27% пациенток отмечено развитие лимфостаза верхней конечности, но лишь в 10% случаях это было связано с лучевой терапией; при этом не было отмечено ни одного случая пневмонита или плечевого плексита. Полагаем, что научный мир продолжит исследования в данном направлении.

Следующий пример затрагивает проблему вечно актуальную: лечение больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого, которые составляют как минимум треть от общего числа впервые выявленных пациентов с данной патологией. Далеко не все из них подлежат комбинированному или комплексному лечению по общему состоянию (ECOG статус 2 и более) или из-за обширности первичного опухолевого процесса. Зачастую речь заходит лишь о паллиативной лучевой терапии с подведением умеренных доз, но в любом случае результаты такого лечения не удовлетворяли никого: лишь единицам удавалось перейти одногодичный рубеж выживаемости, а в среднем продолжительность жизни варьировала в пределах 5-6 месяцев. Тратить полтора-два из них на пролонгированные курсы облучения казалось нерациональным многим исследователям, поэтому история знает примеры использования разнообразных укороченных режимов (не менее 19, согласно мета-анализу Stevens et al., Cochrane Database, 2015) с примерно одинаковыми клиническими результатами. С паллиативной целью протестированы 30 Гр за 10 фракций, 16 Гр за 2 фракции, 20 Гр за 5 фракций и даже 10 Гр однократно. Американские авторы предприняли попытку увеличить дозу лучевой терапии, применяя гипофракционированный режим при высокопрецизионном облучении – до 50, 55 и 60 Гр за 15 фракций (5). В целом попытка удалась: все 55 пациентов закончили лечение и получили предписанную дозу. За последующие 12,5 месяцев наблюдения большинство зарегистрированных побочных эффектов были расценены как не связанные с лучевой терапией; лишь у 1 пациента из групп 55 и 60 Гр отмечен выраженный эзофагит и у единиц – тяжелая одышка. Это позволило авторам сделать вывод о хорошей переносимости гипофракционированного курса лучевой терапии с подведением 60 Гр за 15 фракций, что для больных с изначально плохим статусом по ECOG может явиться своеобразной альтернативой химиолучевому лечению. С последним утверждением соглашаться пока явно рано, в любом случае, потребуется время для оценки отдаленных результатов. Однако попытки комбинации интенсивных гипофракционированных режимов с химиотерапией, несмотря на высокий риск токсичности, уже предпринимались для лечения больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого. Так, Bearz et al. инициировали исследование I фазы по подбору приемлемой дозы доцетаксела на фоне гипофракционированного облучения неоперабельных больных НМКРЛ III стадии после 3 курсов индукционной химиотерапии с цисплатином и доцетакселом [6]. Облучение проводилось с применением технологии томотерапии, подразумевающей комбинацию IMRT и IGRT, высокопрецизионное облучение под постоянным визуальным контролем. При дозе доцетаксела 38 мг/м2 еженедельно лимитирующей токсичности отмечено не было, а показатели медианы выживаемости оказались как минимум сопоставимыми с таковыми при традиционном химиолучевом лечении (24 месяца). Без сомнения, работа в этом направлении должна быть продолжена.

Наконец, очередной пример внедрения гипофракционирования в адъювантную лучевую терапию представлен Arvold и соавторами из нескольких центров США в июне 2015 года [7]. Авторы сконцентрировали свое внимание на пожилых пациентах, прооперированных по поводу глиобластомы и изначально имевших сомнительный прогноз; данные об оптимальном лечении для них также весьма противоречивы. В своем ретроспективном анализе исследователи разделили всех больных в возрасте старше 65 лет на две группы: в первой лучевая терапия проводилась в гипофракционированном режиме (40 гр за 15 фракций) на фоне приема темозоломида или без оного, во второй – традиционным фракционированием, 60 гр за 30 фракций, с темозоломидом или без него. Несмотря на то, что пациенты в группе гипофракционирования изначально имели худший прогноз (старше возраст, 79 против 69 лет; статус по шкале Карновского ниже), анализ показал схожие результаты общей выживаемости в обеих группах. Логично было бы ожидать проспективных исследований в данном направлении.

Попытки использования более компактных, удобных и интенсивных режимов облучения неоднократно предпринимались для лечения больных со злокачественными опухолями различных локализаций за последние 10-15 лет. Сам факт, что лето 2015 года подарило нам еще несколько подобных смелых примеров, является свидетельством того, что работа в данном направлении продолжается повсеместно и, вероятно, в будущем позволит изменить традиционные рекомендации в отношении лучевой терапии, самостоятельной или в комбинации с другими методами.

Литература:

  1. Smith BD et al. Fractionation for whole breast irradiation: an American Society For Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based guideline. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 81, No.1, 59-68, 2011.
  2. Jagsi R, Griffith KA, Boike TP, et al. Differences in the acute toxic effects of breast radiotherapy by fractionation schedule. Comparative analysis of physician-assessed and patient-reported outcomes in a large multicenter cohort. JAMA Oncol. Published online August 06, 2015. doi:10.1001/jamaoncol.2015.2590.
  3. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, et al. Tailoring therapies – improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early BreastCancer 2015. Annals of Oncology Advance Access published May 4, 2015.
  4. Guenzi M, Blandino G, Vidili MG, et al. Hypofractionated irradiation of infra-supraclavicular lymph nodes after axillary dissection in patients with breastcancer post-conservative surgery: impacton late toxicity. Radiation Oncology, 2015. 10:177.
  5. Westover K, Loo Jr BW, Gerber DE, et al. Precision Hypofractionated Radiation Therapy in Poor Performing Patients With Non-Small Cell Lung Cancer: Phase 1 Dose Escalation Trial. Radiother Oncol, September 1, 2015; 93(1):72-81.
  6. Bearz A, Minatel E, Rumeileh IA, et al. Concurrent chemoradiotherapy with tomotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer: a phase i, docetaxel dose-escalation study, with hypofractionated radiation regimen. BMC Cancer 2013, 13:513.
  7. Arvold ND, Tanguturi SK, Aizer AA, et al. Hypofractionated versus standard radiation therapy with or without temozolomide for older glioblastoma patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Jun 1; 92(2):384-9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.01.017.