Новости онкологии

31.08.2015

Новая разновидность клинического исследования: "basket trial"

Имянитов Евгений Наумович Имянитов Евгений Наумович
Заведующий отделом биологии опухолевого роста
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, член правления RUSSCО,
член научного комитета Программы молекулярно-генетической диагностики RUSSCO,
доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН,
Санкт-Петербург


Стандартные клинические испытания обычно подразумевают набор пациентов с опухолями определённой локализации и/или гистологического типа (например, карциномы желудка, меланомы кожи, саркомы мягких тканей и т.д., и т.п.). Появление сведений о биологической и предиктивной значимости отдельных экспрессионных маркеров значительно сузило рамки многих исследовательских протоколов: в частности, большинство современных клинических исследований рака молочной железы строится на основе отбора или стратификации пациентов на основании статуса рецепторов ER, PR и HER2. С появлением таргетных препаратов, ориентированных на поражение специфической молекулярной мишени, набор больных стал ещё более затруднительным: например, раки легкого, ассоциированные с транслокациями гена ALK, составляют не более 4-8% всех аденокарцином данного органа и при этом практически не встречаются при плоскоклеточных опухолях.

Следует заметить, что большинство известных молекулярных мишеней характеризуется достаточной органной специфичностью. Например, онкоген HER2 амплифицируется преимущественно в опухолях молочной железы и желудка, мутации в гене EGFR и ALK типичны для аденокарцином легкого, наследственные дефекты BRCA1 чаще отмечаются при раке молочной железы и яичника и т.д. В этом смысле относительно новая разновидность мишени – мутированный белок BRAF – отличается от перечисленных выше молекул своей представленностью в различных типах опухолей. Действительно, мутации BRAF встречаются не только в более чем половине меланом, но и в опухолях щитовидной железы, легкого, толстой кишки, глиомах, онкологических заболеваниях кроветворной системы и т.д. Организация отдельного клинического испытания для каждой из перечисленных нозологий представляется практически невыполнимой задачей.

Hyman et al. (2015) представили результаты исследования, которое было ориентировано не на набор пациентов по нозологическим формам опухолей, а, напротив, на привлечение всех разновидностей новообразований на основе единственного критерия – наличия активирующей мутации в гене BRAF. Для таких исследований недавно появился новый термин: "basket trials" («корзинное исследование»). Данное клиническое испытание включало 122 пациента и показало хорошую активность вемурафениба при карциномах легкого, а также у пациентов с болезнью Erdheim-Chester или гистиоцитозом клеток Лангерганса. Помимо этого, в некоторых случаях наблюдались ответы BRAF-мутированных опухолей других локализаций – последние были представлены единичными пациентами, поэтому в отношении них какой-либо убедительной статистики получить не удалось. Монотерапия вемурафенибом оказалась неэффективной в отношении карцином толстой кишки, при этом добавление цетуксимаба лишь в незначительной мере улучшало результаты лечения. Результаты исследования убедительно показывают, что успех таргетной терапии зависит не только от присутствия в опухоли белка-мишени, но и от сопутствующих биологических факторов.

За один-два дня до публикации упомянутого выше исследования увидела свет наша собственная работа, в которой впервые продемонстрирована значительная активность вемурафенима в отношении BRAF-мутированной светлоклеточной саркомы [Protsenko et al., 2015]. В статье-обзоре мы приводим систематическое описание всех исследований, посвященных терапии немеланомных опухолей с мутациями онкогена BRAF посредством назначения вемурафениба или дабрафениба.

Литература:

  1. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, Faris JE, Chau I, Blay JY, Wolf J, Raje NS, Diamond EL, Hollebecque A, Gervais R, Elez-Fernandez ME, Italiano A, Hofheinz RD, Hidalgo M, Chan E, Schuler M, Lasserre SF, Makrutzki M, Sirzen F, Veronese ML, Tabernero J, Baselga J. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAFV600 Mutations. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):726-36.
  2. Protsenko SA, Semionova AI, Komarov YI, Aleksakhina SN, Ivantsov AO, Iyevleva AG, Imyanitov EN. BRAF-mutated clear cell sarcoma is sensitive to vemurafenib treatment. Invest New Drugs. 2015 (in press).