Новости онкологии

30.06.2015

Повышение чувствительности к ингибиторам PD-1 может быть связано с нарушением репарации ошибочно спаренных нуклеотидов в опухоли: результаты исследования 2 фазы

«Checkpoints» ингибиторы блокируют рецепторы, связывание с которыми приводит к дезактивации цитотоксических Т-лимфоцитов. В частности, блокирование супрессорного рецептора PD-1 на Т-клетках сопровождается повышением активности лимфоцитов. Моноклональное анти-PD-1 антитело пембролизумаб одобрено для лечения пациентов с метастатической меланомой. Отмечено, что при некоторых опухолях (меланома, почечно-клеточный рак, рак легкого) наблюдается высокая частота ответов на терапию анти-PD-1 антителами. При других же опухолях (колоректальный рак) только 1 из 33 пациентов отвечает на терапию. Авторы исследования, результаты которого опубликованы в New England Journal of Medicine, предположили, что всему виной репарация ошибочно спаренных нуклеотидов в опухоли.

Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов – система обнаружения и репарации вставок, пропусков и ошибочных спариваний нуклеотидов, возникающих в процессе репликации и рекомбинации ДНК, а также в результате некоторых типов повреждений ДНК. Другими словами, это система, «исправляющая» нарушения ДНК. Ранее было показано, что опухоли, в которых существуют нарушения в этой системе, больше инфильтрированы лимфоцитами и чувствительны к противоопухолевому иммунному ответу. То есть при нарушении в системе репарации ДНК происходит активация иммунной системы с целью уничтожения поврежденной клетки. Например, при меланоме из-за ультрафиолетового воздействия происходит нарушение системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов, также как и при раке легкого, для которого факторами, нарушающими репарацию, являются компоненты табачного дыма.

В клиническое исследование 2 фазы был включен 41 пациент с метастатическими опухолями с нарушением репарации ошибочно спаренных нуклеотидов или без него. В исследовании было 3 группы:

  1. больные метастатическим колоректальным раком (КР) с нарушениями в системе репарации;
  2. больные метастатическим КР без нарушений в системе репарации;
  3. пациенты с другими метастатическими опухолями, содержащими нарушения в системе репарации.

Группы были сопоставимы по всем факторам, кроме медианы возраста (46, 61, 57 лет в группах 1, 2, 3 соответственно, Р=0,02).

Пембролизумаб назначался внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 14 дней. Главными критериями эффективности были частота ответов на лечение (оценка ответа по критериям для ингибиторов Checkpoints; иммунообусловленные ответы) и выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП) в течение 20 недель.

  Группа 1 (n=11)
КР с нарушением репарации
Группа 2 (n=21)
КР без нарушения репарации
Группа 3 (n=9)
Другие опухоли с нарушением репарации
Частота ответов 40% (4 из 10) 0% (0 из 18) 71% (5 из 7)
ВБП в течение 20 недель 78% (7 из 9) 11% (2 из 18) 64% (4 из 6)
Медиана ВБП Не достигнута 2,2 мес.1 5,4 мес.
Медиана общей выживаемости Не достигнута 5,0 мес.2 Не достигнута

1 Отличия в пользу группы 1 достоверны, HR=0,10 (P<0.001)
2 Отличия в пользу группы 1 достоверны, HR=0,22 (P=0,05)

При полногеномном секвенировании были выявлены в среднем 1782 соматические мутации на одну опухоль в группе с нарушением репарации ошибочно спаренных нуклеотидов и только 73 мутации – в группе без нарушения репарации (P=0,007). Повышение частоты мутаций в опухоли приводило к лучшим результатам ВБП при назначении пембролизумаба (P=0,02).

Авторы делают вывод, что статус репарации ошибочно спаренных нуклеотидов влияет на чувствительность опухоли к терапии пембролизумабом.

Источник: Dung T. Le et al. N Engl J Med 2015; 372:2509-2520. June 25, 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1500596.