26.05.2015
Обнаружение мутации гена (делеция в 19 экзоне – Del19 и точечная замена в 21 экзоне – L858R) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) предсказывает высокую чувствительность опухоли к ингибиторам тирозинкиназы, таким как гефитиниб и эрлотиниб. Мутация гена EGFR встречается у 9-12% больных немелкоклеточным раком легкого в европейской популяции и у 20-25% в азиатской. Мутации преимущественно наблюдаются в аденокарциномах и у некурящих больных. Ингибиторы тирозинкиназы по результатам рандомизированных исследований достоверно увеличивают частоту объективных эффектов и медиану времени до прогрессирования по сравнению с химиотерапией у ранее нелеченных больных с мутацией гена EGFR. Медиана продолжительности жизни для этих больных составляет 20-33 месяца, что разительно контрастирует с 8-10 месяцами у больных с метастатическим немелкоклеточным раком легкого без мутации.
Однако, несмотря на столь выразительные успехи, эффект ингибиторов тирозинкиназы EGFR продолжается около года, и большинство больных после этого срока демонстрируют прогрессирование болезни. Существует три основных механизма развития резистентности к ингибиторам тирозинкиназы первого поколения (гефитиниб, эрлотиниб). Примерно в половине случаев резистентность обусловлена возникновением дополнительной мутации в тирозинкиназной части рецептора – T790M (замена треонина на метионин в позиции 790), что нарушает связывание гефитиниба или эрлотиниба с активными центрами. Еще в 35-40% случаев резистентность обусловлена активацией дополнительных сигнальных путей в опухолевой клетке, таких как c-Met, PI3KCA, что нивелирует негативный эффект блокады EGFR. У 10-15% больных резистентность к ингибиторам тирозинкиназы сочетается с морфологической трансформацией аденокарциномы в мелкоклеточный рак, механизм подобной трансформации остается не до конца ясным. К сожалению, ингибиторы тирозинкиназы второго поколения, такие как афатиниб, оказались недостаточно эффективными при развитии резистентности к ингибиторам первого поколения вследствие мутации T790M. Ингибиторы тирозинкиназы третьего поколения были синтезированы с целью индуцировать противоопухолевый эффект как при наличии мутаций Del19 и L858R, так и мутации T790M. В апрельском номере The New England Journal опубликованы результаты I-II фазы двух ингибиторов третьего поколения AZD9291 и роцилетиниба у больных немелкоклеточным раком легкого [1,2].
В исследование AZD9291 было включено 253 больных немелкоклеточным раком легкого с наличием мутаций Del19 или L858R и прогрессированием на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы первого поколения. AZD9291 назначали в дозах от 20 до 240 мг внутрь ежедневно постоянно до признаков непереносимой токсичности или прогрессирования заболевания. После оценки переносимости препарата в разных дозах произведен дополнительный набор пациентов на каждый дозовый уровень. На этапе повышения дозы от 20 мг до 240 мг не отмечено дозолимитирующей токсичности. Наиболее частыми побочными эффектами для всех 253 больных, включенных в исследование, были диарея, кожная сыпь, тошнота и снижение аппетита. В большинстве своем они были 1-2 степени, частота осложнений 3-4 степени, обусловленных приемом препарата, колебалась от 3% до 25% на разных дозовых уровнях. Частота объективного эффекта для всех больных составила 51%. Среди больных с подтвержденной мутацией T790M частота объективных эффектов составила 61%, при ее отсутствии – 21%. Медиана времени до прогрессирования была 9,6 месяца и 2,8 месяца соответственно. Рекомендуемой к дальнейшему изучению в качестве монотерапии была выбрана доза AZD9291 80 мг, которая при равной противоопухолевой эффективности с более высокими дозами обладает меньшей токсичностью.
Другой препарат третьего поколения ингибиторов тирозинкиназы – роцилетиниб (roсiletinib) был изучен в рамках I-II фазы. На первый этап включались больные немелкоклеточным раком легкого с наличием мутации гена EGFR и прогрессированием на фоне лечения ингибиторами тирозинкиназы первого поколения. На второй этап включались больные с прогрессированием на фоне ингибиторов тирозинкиназы и наличием мутации T790M, которые получали препарат в дозах 500-625-750 мг перорально два раза в день ежедневно до признаков серьезной токсичности или прогрессирования. В исследование было включено 130 больных. При эскалации дозы препарата не отмечено дозолимитирующей токсичности. Основными проявлениями токсичности были гипергликемия, тошнота, слабость, диарея и снижение аппетита. В подавляющем большинстве вышеперечисленные осложнения были 1-2 степени, за исключением гипергликемии, частота 3-4 степени которой составляла 22%. Гипергликемия контролировалась уменьшением дозы и назначением метформина. Объективный эффект был оценен у 63 больных, получивших терапевтически активные дозы (500 мг и более). Среди 46 больных с наличием мутации T790M частота объективного эффекта составила 59%, при отсутствии данной мутации – 29%. Медиана времени до прогрессирования (ожидаемая) составляет 13,1 мес. и 5,6 мес. соответственно.
Таким образом, оба изученных препарата продемонстрировали высокую эффективность при назначении больным с немелкоклеточным раком легкого и резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы вследствие повторной мутации T790M. Оба препарата обладают существенно меньшей активностью у больных с другими механизмами развития резистентности. Это делает актуальным необходимость получения ДНК из опухолевой клетки при выполнения биопсии опухоли или выделения ее из плазмы для определения мутации T790М. Для больных с подобной мутацией возможно продолжение лечения ингибиторами тирозинкиназы третьего поколения и использование химиотерапии в случае дальнейшего прогрессирования. Дополнительные 10-13 месяцев времени до прогрессирования на фоне ингибиторов тирозинкиназы третьего поколения должны существенно увеличить продолжительность жизни больных с мутированным геном EGFR. Требуется поиск эффективных стратегий у больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы первого-второго поколения с отсутствием мутации T790M.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома, мутация гена эпидермального фактора роста, ингибиторы тирозинкиназы, AZD9291, ролецитиниб.
Литература:
