Новости онкологии

08.05.2015

Онкоиммунология: существенный прорыв в лечении меланомы

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Появление препаратов нового поколения, направленных на усиление противоопухолевого иммунитета, существенным образом изменяет наше представление об эффективности современной иммунотерапии. Препарат ипилимумаб является моноклональным антителом, которое блокирует рецептор CTLA-4 на мембране Т-лимфоцитов, ответственных за реализацию противоопухолевого иммунитета. Блокируя этот рецептор, ипилимумаб препятствует его контакту с лигандом B7, в результате которого происходит подавление активности Т-лимфоцита.

Первоначально для изучения клинической активности ипилимумаба была выбрана метастатическая меланома. В мартовском номере Journal of Clinical Oncology представлены отдаленные результаты применения ипилимумаба у больных метастатической меланомой. В анализ были включены 1257 больных метастатической меланомой, ранее получавших лечение по поводу метастатической болезни и 604 нелеченных пациента, которые получали ипилимумаб в рамках 10 клинических исследований. Большинство больных получили ипилимумаб в дозе 3 мг/кг (965 больных) или 10 мг/кг (706).

Медиана продолжительности жизни составила 11,4 месяца для всех больных и 13,5 и 10,7 месяцев для ранее нелеченных и леченных пациентов соответственно. Показатель 3-летней общей выживаемости составил 22%, 26% и 20% соответственно. Медиана общей продолжительности жизни составила 11,4 месяца для больных, получавших ипилимумаб в дозе 3 мг/кг, 11,1 месяца для 10 мг/кг и 12,4 месяца для других дозировок. 3-летняя общая выживаемость составила 21%, 24% и 20% соответственно. Срок наблюдения более 3 лет осуществлен у 254 больных. При этом отмечено плато кривой выживаемости после 3 лет с минимальным количеством пациентов, демонстрирующих прогрессирование заболевания после этого срока.

Это крупнейший анализ, демонстрирующий возможность потенциального излечения с применением ипилимумаба каждого 4-го ранее нелеченного больного и каждого 5-го больного, ранее уже получавшего лечение по поводу метастатической меланомы. Это реальный прорыв в лечении этого страшного заболевания, резистентного к современной химиотерапии и интерферонам. Эффект лечения не зависит от дозы препарата и вероятно определяется антигенностью опухоли и иммунореактивностью больного.

Одновременно стал доступен анализ рандомизированного исследования, в котором больным с нерезектабельной III стадией или метастатической меланомой назначали либо дакарбазин, либо комбинацию дакарбазина и ипилимумаба. В исследование было включено 502 больных, которые получали дакарбазин каждые 3 недели 8 курсов. Ипилимумаб назначали в дозе 10 мг/кг и вводили одновременно с дакарбазином в 1, 4, 7 и 10 недели, а затем при отсутствии побочных эффектов ипилимумаб продолжали вводить начиная с недели 24 каждые 12 недель.

Медиана продолжительности жизни составила 9,1 месяца для дакарбазина и 11,2 месяца для комбинации (HR=0,69, p<0,05). Все больные прослежены 5 лет и более, 3- и 5-летняя общая продолжительность жизни составила 12% и 21%, 8,8% и 18,2% соответственно. Таким образом, добавление ипилимумаба к дакарбазину в два раза увеличило число больных, достигших 5-летней общей выживаемости.

Вместе с тем, результаты данного исследования оставляют много вопросов. Самый главный касается целесообразности объединения химиотерапии и ипилимумаба одновременно. С учетом предыдущего исследования, где показатель 3-летней выживаемости при монотерапии ипилимумабом в дозе 10 мг/кг составил 24%, результаты комбинации (3-летняя общая выживаемость 21%) свидетельствуют об отсутствии явных преимуществ. В данном исследовании была использована доза 10 мг/кг, которая обладает равной противоопухолевой эффективностью с дозой 3 мг/кг, но демонстрирует при этом большую токсичность.

Монотерапия ипилимумабом была использована в качестве адъювантной терапии у больных меланомой III стадии после иссечения опухоли и лимфатических лимфоузлов. Ипилимумаб назначали в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели 4 введения и затем каждые 3 месяца в течение 3 лет. В контрольной группе больные получали плацебо. В исследование был включен 951 больной, основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования.

При медиане наблюдения 2,7 года медиана времени до прогрессирования составила 17,1 мес. в группе плацебо и 26,1 мес. в группе ипилимумаба (HR=0,75, p=0.0013). Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости составил 34,8% и 46,5% соответственно. Для больных с микроскопическими метастазами в лимфоузлы этот показатель составил 39,2% и 57,6% соответственно, при удалении пальпируемых лимфоузлов – 31,7% и 37,8% соответственно.

Лечение ипилимумабом обладало серьезной токсичностью и 54% больных испытывали осложнения 3-4 степени. Основными побочными эффектами были желудочно-кишечные и гепатотоксичность. Столь высокая токсичность заставила 52% больных в группе ипилимумаба досрочной прекратить терапию, включая 39% пациентов на начальном периоде лечения. Смертельные исходы вследствие колита и перфорации кишечника (3 больных), миокардита (1) и мультиорганной недостаточности (1) отмечены у 5 (1%) пациентов.

Авторы делают вывод о том, что адъювантная терапия ипилимумабом способна уменьшить частоту прогрессирования после оперативного лечения меланомы III стадии с высоким риском. Однако используемая доза и режим лечения обладают серьезной токсичностью, и окончательный вывод о практической рекомендации назначения ипилимумаба адъювантно можно будет сделать после получения данных об общей выживаемости. Возможно, меньшие дозы ипилимумаба будут более безопасной и не менее эффективной альтернативой изученному режиму.

Очевидно, что арсенал для лечения меланомы пополнился эффективным препаратом с новым механизмом противоопухолевого действия, основанным на иммуномодулирующем эффекте. Ипилимумаб способен излечивать больных на всех стадиях болезни и является первым препаратом из все пополняющейся группы лекарств, повышающих эффективность противоопухолевого иммунитета. Так что настало время освежить свои знания в иммунологии!

Ключевые слова: меланома, ипилимумаб, адъювантная терапия, дакарбазин.

Литература:

  1. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J.Clin.Oncol. 2015: 33.
  2. Maio M, Grob J-J, Aamdal S, et al. Five-year survival rates for treatment-naive patients with advanced melanoma who received ipilimumab plusdacarbazine in a phase III trial. J.Clin.Oncol. 2015, 33: 1191-1196.
  3. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob J-J, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resectionof high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015, published online April 1, 2015.