08.05.2015
Любимой комбинацией при лечении рака молочной железы на ранних стадиях является чередование таксанов и антрациклинов. При этом используется либо двойная комбинация АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 600 мг) или ЕС (эпирубицин 90 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2), либо тройные комбинации FAC (5-фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2) или FEC (5-фторурацил 600 мг/м2, эпирубицин 90 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2). Оставался открытым вопрос о значении 5-фторурацила в тройной комбинации.
Ранее проведенные исследования показали перспективность уменьшения интервалов между курсами лечения с 2 недель (стандартный интервал) до 2 недель (уплотненный интервал). Однако в большинстве исследований химиотерапия со стандартным интервалом отличалась от химиотерапии с уплотненным интервалом, что не позволяло сделать окончательный вывод о том, является ли улучшение результатов лечения следствием уменьшения интервалов или изменением схемы химиотерапии.
Итальянские авторы решили в одном рандомизированном исследовании ответить на эти два вопроса. Первый – нужен ли нам 5-фторурацил? И второй – нужно ли нам уменьшать интервалы между курсами, чтобы добиться максимального эффекта. Это позволяет добиться дизайна исследования 2×2. Согласно этому дизайну половина больных будет получать двойную комбинацию, а вторая половина тройную. Но при этом половина больных будет получать эти комбинации каждые 3 недели, а вторая половина каждые 2 недели. Формально получается 4 группы, но сравнение будет производиться между теми, кто получал тройную и двойную комбинацию отдельно, и отдельно среди тех, кто получал их каждые две или три недели.
В исследование включались больные с морфологически подтвержденным операбельным раком молочной железы и метастазами в подмышечные лимфоузлы после выполнения оперативного вмешательства независимо от содержания рецепторов стероидных гормонов и гиперэкспрессии/амплификации HER2. Больные получали тройную стандартную комбинацию: FEC × 4 курса и затем паклитаксел 175 мг/м2 4 курса каждые 3 недели, или двойную стандартную комбинацию: АС × 4 курса затем паклитаксел 175 мг/м2 × 4 курса каждые 3 недели; или тройную уплотненную комбинацию: FEC × 4 и паклитаксел в тех же дозах, но каждые 2 недели; или двойную уплотненную: АС × 4 и паклитаксел × 4 каждые 2 недели. При сокращении интервалов до 2 недель использовали назначение пегфилграстима в дозе 6 мг через 72 часа после каждого курса химиотерапии. Больные с положительными рецепторами стероидных гормонов после окончания химиотерапии получали гормонотерапию в течение 5 лет. Больные с гиперэкспрессией/амплификацией HER2 после 2006 года получали трастузумаб в течение года после окончания химиотерапии. Лучевая терапия после окончания химиотерапии была обязательной в случае выполнения резекции молочной железы. Облучение региональных лимфоузлов у больных с мастэктомией выполнялась согласно рекомендациям, существующим в участвующих центрах. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость, вторичными – общая выживаемость и токсичность.
За период 2003-2006 гг. в исследование была включена 2091 больная. Средний возраст больных составил 51-53 года. Стадия Т1-2 зарегистрирована у более 90% пациенток в каждой группе, больные с числом пораженных лимфоузлов 4 и более составляли 36-43%. Около 80% больных в каждой группе были рецептор-положительными, частота гиперэкспрессии HER2 составляла 21-24%. Запланированное число курсов получили более 90% пациенток в каждой из 4 групп. Трастузумаб получили 130 (27%) из 480 больных с гиперэкспрессией HER2, распределение больных по группам было равномерным.
При среднем сроке наблюдения 7 лет прогрессирование болезни зарегистрировано у 521 (25%) пациентки и смерть у 266 (13%).
Таблица 1. Безрецидивная и общая выживаемость.
| 5-летняя безрецидивная выживаемость | 5-летняя общая выживаемость |
|
|---|---|---|
| FEC × 4 паклитаксел × 4 | 78% | 91% |
| ЕС × 4 паклитаксел | 79% | 92% |
| Каждые 3 недели | 76% | 89% |
| Каждые 2 недели | 81% | 94% |
Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости были одинаковыми в группах больных, получавших тройную или двойную антрациклиновую комбинацию. Достоверное улучшение результатов отмечено при сокращении интервалов между курсами лечения. Достигнуто увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости с 76% до 81% (HR=0,77, p=0.004) и общей выживаемости с 89% до 94% (HR=0,65, p=0,001). Преимущество 2-недельной химиотерапии было одинаково выражено как в группе рецептор-позитивных больных, так и в группе с отрицательными рецепторами.
Частота осложнений 3-4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения, тошнота и рвота, была достоверно выше в группе FEC-паклитаксел в сравнении с EC-паклитаксел. Использование колониестимулирующих факторов при 2-недельном интервале химиотерапии достоверно уменьшило частоту нейтропении 3-4 степени и фебрильной нейтропении в сравнении с 3-недельным режимом. Частота других осложнений существенно не отличалась в группах с 2- и 3-недельным интервалом.
Таким образом, данное исследование показало, что последовательное назначение тройной комбинации FEC и паклитаксела сочетается с большей токсичностью и не улучшает отдаленные результаты лечения больных операбельным раком молочной железы по сравнению с комбинацией EC-паклитаксел. Эти данные свидетельствуют о возможности отказа от использования 5-фторурацила при последовательном назначении антрациклиновых комбинаций и паклитаксела. Другим важным итогом данного исследования является убедительное свидетельство о преимуществе уменьшения интервалов между курсами с 3 до 2 недель. С учетом одинаковых комбинаций выигрыш в улучшении безрецидивной и общей выживаемости достигнут благодаря сокращению интервалов. В ранних исследованиях было показано, что уплотнение химиотерапии приводит к улучшению результатов адъювантной терапии только у больных с отрицательными рецепторами. В данном исследовании уменьшение интервалов сочеталось с лучшей безрецидивной и общей выживаемостью независимо от рецепторного статуса больной. В рассматриваемом исследовании паклитаксел вводили в дозе 175 мг/м2. В настоящее время получены данные, что еженедельное введение паклитаксела в дозе 80 мг/м2 в течение 12 недель обладает лучшей эффективностью и хорошей переносимостью по сравнению с 3-недельным введением. Поэтому можно предположить, что использование паклитаксела в еженедельном режиме может обеспечить дополнительное улучшение результатов лечения. Таким образом, оптимальной комбинацией для проведения адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы с наличием метастазов в подмышечных лимфоузлах является последовательное использование 4 курсов АС (доксорубицин и циклофосфан) или ЕС (эпирубицин и циклофосфан) каждые 2 недели и еженедельное введение паклитаксела в течение 12 недель.
Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная химиотерапия, 5-фторурацил.
Литература:
