Новости онкологии

08.05.2015

Поиск оптимальной адъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы с метастазами в подмышечные лимфоузлы

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Любимой комбинацией при лечении рака молочной железы на ранних стадиях является чередование таксанов и антрациклинов. При этом используется либо двойная комбинация АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 600 мг) или ЕС (эпирубицин 90 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2), либо тройные комбинации FAC (5-фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2) или FEC (5-фторурацил 600 мг/м2, эпирубицин 90 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2). Оставался открытым вопрос о значении 5-фторурацила в тройной комбинации.

Ранее проведенные исследования показали перспективность уменьшения интервалов между курсами лечения с 2 недель (стандартный интервал) до 2 недель (уплотненный интервал). Однако в большинстве исследований химиотерапия со стандартным интервалом отличалась от химиотерапии с уплотненным интервалом, что не позволяло сделать окончательный вывод о том, является ли улучшение результатов лечения следствием уменьшения интервалов или изменением схемы химиотерапии.

Итальянские авторы решили в одном рандомизированном исследовании ответить на эти два вопроса. Первый – нужен ли нам 5-фторурацил? И второй – нужно ли нам уменьшать интервалы между курсами, чтобы добиться максимального эффекта. Это позволяет добиться дизайна исследования 2×2. Согласно этому дизайну половина больных будет получать двойную комбинацию, а вторая половина тройную. Но при этом половина больных будет получать эти комбинации каждые 3 недели, а вторая половина каждые 2 недели. Формально получается 4 группы, но сравнение будет производиться между теми, кто получал тройную и двойную комбинацию отдельно, и отдельно среди тех, кто получал их каждые две или три недели.

В исследование включались больные с морфологически подтвержденным операбельным раком молочной железы и метастазами в подмышечные лимфоузлы после выполнения оперативного вмешательства независимо от содержания рецепторов стероидных гормонов и гиперэкспрессии/амплификации HER2. Больные получали тройную стандартную комбинацию: FEC × 4 курса и затем паклитаксел 175 мг/м2 4 курса каждые 3 недели, или двойную стандартную комбинацию: АС × 4 курса затем паклитаксел 175 мг/м2 × 4 курса каждые 3 недели; или тройную уплотненную комбинацию: FEC × 4 и паклитаксел в тех же дозах, но каждые 2 недели; или двойную уплотненную: АС × 4 и паклитаксел × 4 каждые 2 недели. При сокращении интервалов до 2 недель использовали назначение пегфилграстима в дозе 6 мг через 72 часа после каждого курса химиотерапии. Больные с положительными рецепторами стероидных гормонов после окончания химиотерапии получали гормонотерапию в течение 5 лет. Больные с гиперэкспрессией/амплификацией HER2 после 2006 года получали трастузумаб в течение года после окончания химиотерапии. Лучевая терапия после окончания химиотерапии была обязательной в случае выполнения резекции молочной железы. Облучение региональных лимфоузлов у больных с мастэктомией выполнялась согласно рекомендациям, существующим в участвующих центрах. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость, вторичными – общая выживаемость и токсичность.

За период 2003-2006 гг. в исследование была включена 2091 больная. Средний возраст больных составил 51-53 года. Стадия Т1-2 зарегистрирована у более 90% пациенток в каждой группе, больные с числом пораженных лимфоузлов 4 и более составляли 36-43%. Около 80% больных в каждой группе были рецептор-положительными, частота гиперэкспрессии HER2 составляла 21-24%. Запланированное число курсов получили более 90% пациенток в каждой из 4 групп. Трастузумаб получили 130 (27%) из 480 больных с гиперэкспрессией HER2, распределение больных по группам было равномерным.

При среднем сроке наблюдения 7 лет прогрессирование болезни зарегистрировано у 521 (25%) пациентки и смерть у 266 (13%).

Таблица 1. Безрецидивная и общая выживаемость.

 5-летняя
безрецидивная выживаемость
5-летняя
общая выживаемость
FEC × 4 паклитаксел × 478%91%
ЕС × 4 паклитаксел79%92%
Каждые 3 недели76% 89%
Каждые 2 недели81%94%

Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости были одинаковыми в группах больных, получавших тройную или двойную антрациклиновую комбинацию. Достоверное улучшение результатов отмечено при сокращении интервалов между курсами лечения. Достигнуто увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости с 76% до 81% (HR=0,77, p=0.004) и общей выживаемости с 89% до 94% (HR=0,65, p=0,001). Преимущество 2-недельной химиотерапии было одинаково выражено как в группе рецептор-позитивных больных, так и в группе с отрицательными рецепторами.

Частота осложнений 3-4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения, тошнота и рвота, была достоверно выше в группе FEC-паклитаксел в сравнении с EC-паклитаксел. Использование колониестимулирующих факторов при 2-недельном интервале химиотерапии достоверно уменьшило частоту нейтропении 3-4 степени и фебрильной нейтропении в сравнении с 3-недельным режимом. Частота других осложнений существенно не отличалась в группах с 2- и 3-недельным интервалом.

Таким образом, данное исследование показало, что последовательное назначение тройной комбинации FEC и паклитаксела сочетается с большей токсичностью и не улучшает отдаленные результаты лечения больных операбельным раком молочной железы по сравнению с комбинацией EC-паклитаксел. Эти данные свидетельствуют о возможности отказа от использования 5-фторурацила при последовательном назначении антрациклиновых комбинаций и паклитаксела. Другим важным итогом данного исследования является убедительное свидетельство о преимуществе уменьшения интервалов между курсами с 3 до 2 недель. С учетом одинаковых комбинаций выигрыш в улучшении безрецидивной и общей выживаемости достигнут благодаря сокращению интервалов. В ранних исследованиях было показано, что уплотнение химиотерапии приводит к улучшению результатов адъювантной терапии только у больных с отрицательными рецепторами. В данном исследовании уменьшение интервалов сочеталось с лучшей безрецидивной и общей выживаемостью независимо от рецепторного статуса больной. В рассматриваемом исследовании паклитаксел вводили в дозе 175 мг/м2. В настоящее время получены данные, что еженедельное введение паклитаксела в дозе 80 мг/м2 в течение 12 недель обладает лучшей эффективностью и хорошей переносимостью по сравнению с 3-недельным введением. Поэтому можно предположить, что использование паклитаксела в еженедельном режиме может обеспечить дополнительное улучшение результатов лечения. Таким образом, оптимальной комбинацией для проведения адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы с наличием метастазов в подмышечных лимфоузлах является последовательное использование 4 курсов АС (доксорубицин и циклофосфан) или ЕС (эпирубицин и циклофосфан) каждые 2 недели и еженедельное введение паклитаксела в течение 12 недель.

Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная химиотерапия, 5-фторурацил.

Литература:

  1. Del Mastro L, De Placido S, Bruzzi P, et al. Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer: an open label, 2x2 factorial, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology, published online March 2, 2015.