Новости онкологии

02.04.2015

Значение лучевой терапии у больных немелкоклеточным раком IIIA-N2 стадии после хирургического лечения и адъювантной химиотерапии

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, адъювантная лучевая терапия, профилактическое облучение головного мозга.

Лучевая терапия всегда рассматривалась как важный компоненткомбинированного лечения у больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого. Исторически лучевая терапия на область корня легкого со стороны поражения и/или средостения широко применялась в качестве адъювантной после выполненного оперативного лечения. Однако результаты мета-анализа PORT, проведенного по результатам исследований 60-80 годов прошлого столетия,показали, что проведение лучевой терапии адъювантно ухудшает результаты оперативного лечения больных немелкоклеточным раком легкого за счет, в первую очередь, увеличения смертности от лучевого повреждения миокарда и легочной ткани [1]. Появление новых методов планирования и осуществления лучевой терапии привели к существенному повышению точности дозирования и уменьшению повреждения окружающих тканей и органов. Проведенный анализ использования лучевой терапии послеоперационно в рамках проекта ANITA (AdjuvantNavelbineInternationalTrialistAssociation) показал выигрыш в отдаленных результатах лечения у больных с наличием метастазов в средостении (N2) [2]. Оставалось неясным, нужна ли адъювантная лучевая терапия тем больным, которым уже была проведена адъювантная химиотерапия.

Для оценки роли проведения адъювантной лучевой терапии у больных немелкоклеточным раком легкого получившим цисплатин-содержащую адъювантную химиотерапию, использовали анализ базы данных NCDB (NationalCancerDataBase) Американского общества хирургов (AmericanCollegeofSurgeons) и Американского противоопухолевого общества (AmericanCancerSociety). Эта база данных объединяет примерно 70% больных злокачественными опухолями США. В анализ вошли больные, получавшие лечение в 2006-2010 гг. по поводу немелкоклеточного рака легкого в стадии IIIA (N2)[3]. Больным, у которых после хирургического лечения была установлена стадия pN2 и проведена адъювантная химиотерапия, анализировались в зависимости от дальнейшего проведения послеоперационной лучевой терапии. Не разрешалось включать в анализ больных с предоперационной химиотерапией, признаками метастатической болезни или нерадикальной резекцией опухоли. Адъювантная химиотерапия должна быть инициирована не позднее 3 месяцев с момента операции, начало проведения послеоперационной лучевой терапии не позднее 240 дней с момента операции. Суммарная очаговая доза послеоперационной лучевой терапии должно быть не менее 45 Гр. Проводился анализ демографических данных больных, общего состояния, характер оперативного вмешательства, адъювантной химиотерапии и послеоперационной лучевой терапии.

Согласно критериям включения и исключения было обнаружено 4483 больных с pN2 после радикальной резекции опухоли и адъювантной химиотерапии, из которых 1850 (41,3%) получили послеоперационную лучевую терапию. Большинство больных получало адъювантную химиотерапию цисплатиновыми дуплетами, медиана суммарной дозы лучевой терапии составила 54 Гр. Более половины больных (54%) получили лучевую терапию в течение 45 дней после окончания адъювантной химиотерапии, медиана начала облучения составила 73 дня от операции. При сравнении двух групп больных, получивших послеоперационную лучевую терапию и без, в группе облучения пациенты были моложе, в лучшем общем состоянии, им реже выполнялась пневмонэктомия и чаще сублобарная резекция. При среднем сроке наблюдения 22 месяца использование послеоперационной лучевой терапии приводило к достоверному увеличению медианы продолжительности жизни (с 40,9 мес. до 45,2 мес.), 3-летней выживаемости (с 55,7% до 59,9%) и 5-летней выживаемости (с 34,6% до 38,4%).

Таким образом, авторы делают вывод, что у радикально оперированных больных немелкоклеточным раком легкого с плохим прогнозом (pN2) проведение лучевой терапии улучшает отдаленные результаты лечения.

Еще одним дискутируемым показанием к назначению лучевой терапии является профилактика метастазов в головном. Известно, что головной мозг является частой мишенью для метастазов немелкоклеточного рака легкого при N2 стадии заболевания. Частота метастазирования в головной мозг как первого и единственного признака прогрессирования заболевания у больных с радикальной резекцией немелкоклеточного рака легкого в стадии IIIA (N2) составляет 15-40%. Появление церебральных метастазов приводит к быстрой смерти у большинства пациентов. С учетом такой высокой частоты метастазирования было предпринято несколько исследований по возможности профилактического облучения головного мозга у этой группы больных с целью снижения риска развития церебральных метастазов. В большинстве из них было показано снижение частоты метастазирования в головной мозг, что, однако, не сказалось на существенном увеличении продолжительности жизни. Авторы данной работы предположили, что возможно отсутствие выигрыша в продолжительности жизни связано с включением больных с различным риском развития церебральных метастазов. Авторы разработали математическую модель, определяющую риск возникновения церебральных метастазов на основании числа зон метастазирования в лимфоузлы средостения и числа самих метастазов в лимфоузлах средостения[4]. Было предположено, что больные с высоким риском метастазирования в головной мозг будут в максимальной степени выигрывать от проведения профилактического облучения головного мозга.

В течение 5 лет (2005-09 гг.) было скринировано 377 больных немелкоклеточным раком легкого в стадии IIIA-N2 после радикальной операции и адъювантной химиотерапии без признаков рецидива заболевания[4]. Из этой группы высокий риск метастазирования в головной мозг имели 156 больных, 75 из которых составили группу наблюдения, а 85 больных получили профилактическую лучевую терапию на головной мозг разовой очаговой дозой 3 Гр до суммарной очаговой дозы 30 Гр. Больные проходили обследование каждые 3 месяца. Основным критерием эффективности терапии была медиана времени до прогрессирования, вторичными – частота метастазирования в головной мозг, общая продолжительность жизни и токсичность.

При медиане наблюдения 68 месяцев было зарегистрировано 100 случаев прогрессирования заболевания: 50 и 50 в группе наблюдения и лучевой терапии. Медиана времени до прогрессирования была достоверно большей в группе профилактической лучевой терапии в сравнении с наблюдением: 28,5 и 21,2 мес. соответственно (HR=0,67 p=0.037). Метастазы в головной мозг зарегистрированы у 39 больных: 10 в группе профилактического облучения и 29 в группе наблюдения. 3 и 5 летняя частота метастазирования в головной мозг составила 13,7% и 20,3% в группе облучения и 44,2% и 49,9% в группе наблюдения (HR=0,25 p<0,001).5-летняя частота метастазирования в головной мозг как первое и единственное проявление рецидива заболевания составило 9,9% и 33,3% соответственно. Медиана продолжительности жизни в группе профилактического облучения составила 31,2 мес., в группе наблюдения – 27,4 мес. (HR=0,81 p=0,31). Показатели 5-летней выживаемости составили 27,4% и 22,8% соответственно. Основными проявлениями токсичности при проведении лучевой терапии были головная боль (27%) тошнота и рвота (23%), слабость (22%) и бессонница (2%). Поздние осложнения в виде головной боли и летаргии были зарегистрированы у 11% и 2,5% больных соответственно. Не отмечено разницы в качестве жизни между двумя группами.

Данное исследование продемонстрировало пользу при использовании профилактического облучения головного мозга у больных немелкоклеточным раком легкого с высоким риском метастазирования в головной мозг. С помощью облучения удалось достоверно уменьшить частоту возникновения метастазов в головной мозг и достоверно увеличить медиану времени до прогрессирования. Однако увеличение безрецидивной выживаемости не привело к достоверному увеличению общей продолжительности жизни, хотя и отмечен 5%-выигрыш в 5-летней выживаемости у больных с профилактическим облучением головного мозга.

Таким образом, обсуждаемые исследования уточнили роль лучевой терапии у больных с немелкоклеточным раком легкого в стадии IIIA-N2 после радикальной операции и проведения адъювантной химиотерапии. Проведение им дополнительного облучения средостения увеличит 5-летнюю выживаемость на 4%, а проведение профилактического облучения головного мозга у больных с высоким риском метастазирования в головной мозг даст прибавку в 5% к 5-летней выживаемости. Если вспомнить, что адъювантная химиотерапия на основе препаратов платины увеличивает 5-летнюю выживаемость на 5% по сравнению с хирургическим лечением, то проведение всех вышеуказанных дополнительных методов лечения после операции способно улучшить 5-летнюю выживаемость хирургического лечения на 10-14%.  А это уже существенная прибавка в отдаленных результатах лечения, которая способна спасти многие жизни пациентов с этим прогностически неблагоприятным заболеванием.

Литература:

  1. PORT Meta-analysis Trialists Group: Postoperativeradiotherapy for non-small cell lung cancer.Cochrane Database Syst Rev 2005, 2:CD002142.
  2. Douillard J.Y., Rosell R., De Lena M. et al. Impact of postoperative radiation therapy on survivalin patients with complete resection andstage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancertreated with adjuvant chemotherapy: The AdjuvantNavelbine International Trialist Association(ANITA) randomized trial. Int J RadiatOncolBiolPhys2008, 72:695-701.
  3. Robinson C.G., Patel A.P., Bradley J.D. et al. Postoperative Radiotherapy for Pathologic N2 Non–Small-Cell Lung Cancer Treated With Adjuvant Chemotherapy: AReview of the National Cancer Data Base.J ClinOncol 2015, 33:870-876.
  4. Wang S.Y., Ye X., Ou W. et al. Risk of cerebral metastases for postoperative locallyadvanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2009; 64: 238–243.
  5. Li N., Zeng Z.-F., Wang S.-Y. et al. Randomized phase III trial of prophylactic cranialirradiation versus observation in patients with fullyresected stage IIIA–N2 nonsmall-cell lung cancerand high risk of cerebral metastases after adjuvantchemotherapy. AnnalsofOncology2015, 26: 504–509.