Новости онкологии

25.03.2015

Афатиниб увеличивает продолжительность жизни больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR: результаты объединенного анализа исследований LUX-lung 3 и 6

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием мутации в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR) обладают высокой чувствительностью к ингибиторам тирозинкиназы, как то гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб. Проведенные рандомизированные исследования в этой селективной группе НМРЛ продемонстрировали более высокую частоту объективных эффектов и лучшее время до прогрессирования при назначении гефатиниба или эрлотиниба в сравнении с платино-содержащими комбинациями в первой линии. При этом отмечалось увеличение общей выживаемости в сравнении с историческим контролем при ее примерно одинаковой медиане для обеих групп. Почему существенный выигрыш во времени до прогрессирования при назначении ингибиторов тирозинкиназы не дает преимущества в общей выживаемости перед химиотерапией, объясняется назначением ингибиторов во второй линии у больных, получавших химиотерапию в первой.

Афатиниб является представителем второго поколения необратимых ингибиторов тирозинкиназы всего семейства рецепторов EGFR (EGFR или ERBB1, HER2, ERBB3 и 4). Афатиниб также прошел проверку в первой линии системной терапии НМРЛ с наличием мутации EGFR сравнении с химиотерапией. В исследовании LUX-Lung 3 афатиниб сравнивали с комбинацией пеметрексед-цисплатин, а в исследовании LUX-Lung 6 с комбинацией гемцитабин-цисплатин. В обоих исследованиях было показано преимущество афатиниба с точки зрения объективного эффекта и продолжительности времени до прогрессирования [1,2]. В настоящей работе приводятся результаты общей выживаемости в каждом из этих исследований и в объединенном анализе [3]. Также анализируются отдаленные результаты в зависимости от характера наиболее частых мутации EGFR, а именно от делеции в 19 кодоне (del19) и замены в 21 кодоне (Leu858Arg), которые в сумме составляют 90% всех мутаций, определяемых в гене EGFR.

В исследования включались больные аденокарциномой IIIB (c наличием опухолевого плеврита) и IV стадий, ранее не получавшие системной терапии по поводу метастатической болезни с наличием мутации EGFR, которые в соотношении 2:1 рандомизировались в группу афатиниба или химиотерапии. Стратификация проводилась в зависимости от типа мутации и расовой принадлежности. Афатиниб принимался внутрь в дозе 40 мг ежедневно постоянно до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Химиотерапия назначалась в стандартных дозах каждые 3 недели 6 курсов. В этих исследованиях основным критерием эффективности было время до прогрессирования, дополнительными – частота объективного эффекта, общая продолжительность жизни и токсичность. Оба исследования планировались исходя из предположения, что афатиниб в сравнении с химиотерапией увеличит время до прогрессирования с 7 до 11 месяцев. Исходя из сходного дизайна исследования, одинаковых критериев включения и исключения было решено объединить эти два исследования для оценки общей продолжительности жизни и влияния различных мутаций на результаты лечения.

В исследования было включено 709 больных, из которых 472 получали афатиниб и 237 – химиотерапию (в LUX-Lung 3 и 6 – 335 и 364 больных соответственно). В обоих исследованиях большинство составляли женщины, некурящие, азиаты по происхождению. Делеция 19 кодона присутствовала у 50%, замена в 21 кодоне у 39% и редкие мутации у 11%. Медиана наблюдения составила 41 и 33 месяца для LUX-Lung 3 и 6 соответственно.

Результаты исследований касательно времени до прогрессирования и частоты объективного эффекта были опубликованы ранее (см. таблицу 1) и достоверно свидетельствуют о преимуществе афатиниба перед химиотерапией при проведении первой линии системной терапии. Общая продолжительность жизни в обоих исследованиях существенно не отличалась в группах афатиниба и химиотерапии. Примерно 2/3 больных в каждой группе в обоих исследованиях в случае прогрессирования получали либо химиотерапию (если в первой линии получали афатиниб), либо афатиниб (если в первой линии получали химиотерапию), что сказалось на продолжительности жизни. Обнаружено, что эффект афатиниба зависит от характера мутаций. Больные, у которых имеется делеция в 19 кодоне, демонстрируют достоверное увеличение продолжительности жизни при приеме афатиниба в сравнении с химиотерапией, относительный риск смерти снижается на 41% (р=0,0001). У больных с заменой в 21 кодоне имеется тенденция к увеличению продолжительности при проведении в качестве первой линии химиотерапии.

Таблица 1. Результаты исследований LUX-Lung 3 и 6 [1-3].

  LUX-Lung 3 LUX-Lung 6
  Химиотерапия Афатиниб Химиотерапия Афатиниб
OR (%)2356*2367*
PFS (мес.)6,911,1*5,611,1*
OS (мес.)28,228,223,523,1
OS c мутацией del1921,133,3*18,431,4*
OS с мутацией Ltu858Arg40,327,624,319,6

OR – частота объективного эффекта, PFS – медиана времени до прогрессирования, OS – медиана продолжительности жизни, * – разница статистически достоверна.

Основными побочными эффектами 3-4 степени в исследовании в обоих исследованиях при назначении афатиниба были кожная сыпь, диарея и паронихий, при назначении химиотерапии нейтропения, тошнота и рвота, слабость.

Таким образом, объединенный анализ двух проведенных исследований достоверно доказывает увеличение общей выживаемости при проведении первой линии по сравнению с химиотерапией у больных аденокарциномой легкого с наличием делеции в 19 кодоне EGFR. При этом у больных с другой классической мутацией Leu858Arg лечение афатинибом в первой линии не дает выигрыша по сравнению с химиотерапией, несмотря на более высокую частоту объективного эффекта и увеличение времени до прогрессирования. Поэтому для этой группы больных предпочтительным является использование химиотерапии в первой линии, а ингибиторов тирозинкиназы – во второй. Более высокая эффективность ингибиторов тирозинкиназы у больных с делецией в 19 кодоне была описана и для других препаратов, но только при афатинибе было показано увеличение жизни [4,5]. Является ли афатиниб идеальным препаратов для этой субпопуляции больных? На этот вопрос должно ответить проводимое в настоящее время рандомизированное исследование II фазы, в котором больные аденокарциномой легкого с делецией в 19 кодоне будут получать системную терапию первой линии либо афатинибом либо гефитинибом.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутация EGFR, афатиниб.

Литература:

  1. Sequist L.V., Yang J.C., Yamamoto N. et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-34.
  2. Wu Y.L., Zhou C., Hu C.P. et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213-22.
  3. Yang J.C-H., Wu Y-L., Schuler M. et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-51.
  4. Han J.Y., Park K., Kim S.W. et al. First-SIGNAL: first-line single-agent Iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers withadenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol 2012; 30: 1122-28.
  5. Fukuoka M., Wu Y.L., Thongprasert S. et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, openlabel, first-line study of gefitinib versus arboplatin/paclitaxel inclinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancerin Asia (IPASS). J Clin Oncol 2011; 29: 2866-74.