RU EN
Интернет-портал Российского общества клинической онкологии

Новости онкологии

14.01.2015

Проф. С.А. Тюляндин: "КОНФЕРЕНЦИЯ «РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ» В САН-АНТОНИО: самые интересные события"

Тюляндин Сергей Алексеевич
Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления RUSSCO, профессор, доктор медицинских наук, Москва

На прошедшем в Сан-Антонио очередном конгрессе, посвященном диагностике и лечению рака молочной железы, были сообщены результаты нескольких важных исследований, которые могут повлиять на нашу клиническую практику.

Исследование FACT: фульвестрант в первой линии гормонотерапии больных метастатическим раком молочной железы

Фульвестрант – препарат, деградирующий рецепторы эстрогенов в клетке опухоли молочной железы, в течение долгого времени использовался в клинической практике в дозе 250 мг в/м каждые 4 недели для проведения гормонотерапии больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе. В этой дозе фульвестрант по данным рандомизированных исследований показал равную эффективность с тамоксифеном в первой линии гормонотерапии и с ингибиторами ароматазы во второй линии. С учетом большей стоимости препарата фульвестрант, как правило, использовался в третьей линии. Проведенные фармакокинетические исследования показали, что возможной причиной недостаточной эффективности препарата является использование его в дозе 250 мг. Было предложено увеличить дозу лекарства до 500 мг каждые 28 дней с первоначальным введением препарата каждые 2 недели для создания стабильной максимальной концентрации в крови. В этой дозе фульвестрант был использован при проведении рандомизированного исследования CONFIRM, в котором сравнивали его эффективность с дозировкой 250 мг каждые 4 недели при проведении второй линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе [1]. В этом исследовании было показано преимущество дозы в 500 мг по сравнению с дозой 250 мг, медиана времени до прогрессирования составила 6,5 мес. и 5,5 мес. соответственно (HR=0.8, p=0.006), а медиана общей продолжительности жизни – 26,4 месяца и 22,3 месяца соответственно (HR=0,81, p=0.02). Увеличение дозы фульвестранта не привело к увеличению токсичности. Таким образом, повысив дозу фульвестранта с 250 мг до 500 мг в/м каждые 28 дней исследователи уменьшили относительный риск прогрессирования на 20% и риск смерти от рака молочной железы на 19% у больных в постменопаузе при проведении второй линии гормонотерапии.

Это исследование послужило основанием для проведения рандомизированного исследования II фазы по сравнению фульвестранта в дозе 500 каждые 28 дней (первые 3 дозы препарата вводятся с интервалом в 2 недели) и анастрозола в дозе 1 мг внутрь ежедневно в качестве первой линии гормонотерапии больных метастатическим раком, в исследование было включено 205 женщин [2]. Назначение фульвестранта в сравнении с анастрозолом сопровождалось увеличением медианы времени до прогрессирования с 13,1 мес. до 23,4 мес. (HR=0,66) и медианы общей продолжительности жизни с 48,1 мес. до 54,1 мес. (HR=0,70, p=0,041). Подгрупповой анализ выявил преимущество фульвестранта во всех анализируемых группах. Токсичность терапии была сопоставима в обеих группах. В этом исследовании удивляет существенное увеличение времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни на фоне лечения фульвестрантом, что послужило основанием для проведения в настоящее время рандомизированного исследования III фазы по сравнению фульвестранта и анастрозола при проведении первой линии гормонотерапии рака молочной железы. Позитивный результат этого исследования откроет двери для использования фульвестранта в качестве первой линии гормонотерапии у метастатических больных.

Новый биомаркер у больных HER2+ позитивным раком молочной железы

Интригующие данные были получены при анализе результатов адъювантной терапии с включением трастузумаба у больных операбельным HER2 раком молочной железы в зависимости от содержания инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (tumorinfiltratinglymphocytes – TILs). Известно, что наличие в опухоли TILs является косвенным свидетельством активного противоопухолевого иммунитета и сочетается с улучшением прогноза у больных операбельным раком молочной железы. Авторы проанализировали 925 больных, получавших лечение в рамках протокола N9831, который предусматривал назначение больным HER2 операбельным раком молочной железы химиотерапии (AC × 4, паклитаксел × 4) только или химиотерапии в сочетании с трастузумабом в течение года. Ранее было показано, что назначение трастузумаба уменьшает относительный риск смерти от рака молочной железы на 37% [3]. Анализируемые больные, половина из которых получала трастузумаб, а другая нет, были разделены в зависимости от содержания в опухоли TILs на высокий уровень (>60% клеток в опухоли представлено TILs) и низкий (<60% TILs). Высокий уровень TILs зарегистрирован у 10% больных, низкий – у 90% [4].

У больных с высоким содержанием TILs проведение одной только химиотерапии ассоциировалось с 5-летней безрецидивной выживаемостью 91%. Добавление трастузумаба в этой группе не улучшало результатов лечения. Наоборот, был отмечено недостоверное снижение 5-летней безрецидивной выживаемости до 80%. У больных со средним и низким содержанием TILs добавление трастузумаба к химиотерапии улучшало отдаленные результаты: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 64,3% в группе только химиотерапии и 79,6% в группе химиотерапии и трастузумаба.

Это исследование указывает на возможное предикторное значение TILs как биомаркера, способного определить группу больных, которые высокочувствительны к химиотерапии и не нуждаются в добавлении трастузумаба. Однако эта гипотеза требует подтверждения в рандомизированных исследованиях.

Как теоретически можно объяснить выявленный феномен? Точный механизм противоопухолевого эффекта трастузумаба неизвестен. Считается, что частично он может быть объяснен способностью трастузумаба активировать Т-клеточный иммунитет. Высокое содержание TILs в опухоли свидетельствует о наличии аутоиммунной реакции, направленной против опухолевых клеток, и добавление трастузумаба не приводит к дальнейшей стимуляции противоопухолевого иммунитета. Более того, гиперстимуляция Т-клеток может приводить к их истощению и иметь негативные последствия, в том числе и ухудшение отдаленных результатов лечения. Напротив, добавление трастузумаба к химиотерапии у больных с низким содержанием TILs повышает противоопухолевый иммунитет и способствует улучшению результатов лечения.

Бевацизумаб эффективен у больных базальноклеточным раком молочной железы

Также были доложены свежие результаты исследования GALGB 40603. В этом исследовании изучалась целесообразность добавления карбоплатина и/или бевацизумаба к стандартной предоперационной химиотерапии (паклитаксел еженедельно 12 недель и AC каждые 2 недели 4 курса) у 443 больных раком молочной железы II-III стадий с тройным негативным фенотипом [5]. Было показано, что добавление карбоплатина достоверно увеличивает частоту полных морфологических регрессий (отсутствие инвазивного рака в молочной железе и регионарных лимфоузлах) с 41% до 54% (р=0,029), в то время как добавление бевацизумаба демонстрирует недостоверную разницу (увеличение с 44% до 52%, р=0.057). Авторы сделали вывод, что добавление к стандартной химиотерапии как карбоплатина, так и бевацизумаба повышает шанс достижения полной морфологической регрессии у больных тройным негативным фенотипом. С учетом полученных данных следует продолжить изучение эффективности карбоплатина при этом фенотипе опухоли. С учетом негативных данных об эффективности бевацизумаба при проведении адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы и отсутствием достоверно значимых различий при использовании его предоперационно в этом исследовании дальнейшее изучение препарата у больных тройным негативным фенотипом представляется маловероятным.

Известно, что при определении тройного негативного фенотипа иммуногистохимически мы получаем генетически гетерогенную группу больных. Большая часть из них при генетическом анализе будет принадлежать к базальноклеточному раку, остальные больные будут относиться к другим генетическим подтипам. Авторы определили генетический подтип больных, участвующих в исследовании GALFB 40630, и пересмотрели результаты применения бевацизумаба и карбоплатина только у больных базальноклеточным вариантом рака молочной железы, вычленив из группы тройного негативного фенотипа больных с другими генетическими подтипами [6]. Для этого они использовали тест PAM50 у 360 больных, включенных в исследование, из них 87% пациентов принадлежали к базальноклеточному подтипу. Оказалось, что у больных базальноклеточным раком молочной железы добавление бевацизумаба достоверно увеличивает частоту полных морфологических регрессий с 43% до 57% (р=0.014), при этом у больных с другими фенотипами добавление бевацизумаба снижает эффективность предоперационной терапии (с 60% до 43%). Карбоплатин достоверно увеличивал частоту морфологически полных регрессий независимо от генетического подтипа опухоли. Эти результаты еще раз подчеркивают необходимость четкого знания генетического подтипа опухоли при проведении рандомизированных исследований. В этой связи следует напомнить негативные результаты исследования BEATRICE, показавшего, что добавление бевацизумаба к стандартной химиотерапии в качестве адъювантной терапии больных тройным негативным раком молочной железы не улучшает отдаленные результаты. Отбор в это исследование проводился по иммуногистохимическим критериям и вызывает интерес повторный анализ этих результатов после определения генетических подтипов.

Ключевые слова: рак молочной железы, фульвестрант, опухоль инфильтрирующие лимфоциты, бевацизумаб, карбопплатин.

Литература:

  1. Di Leo A., Jerusalem G., Petruzelka L. et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopusal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J. Clin. Oncol. 2010, 28: 4594-4600.
  2. Robertson J.F.R. et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole as first-line treatment for advanced breast cancer: overall survival from the phase II “FIRST” study. SABCS 2014, abstract S6-04.
  3. PerezE.A., Romond E., Suman V.J. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J. Clin. Oncol. 2014, 32:3744-3752.
  4. Perez E.A. et al. Stromal Tumor-infiltrating lymphocytes (Str-TILs): in the Alliance N9381 trial Str-TILs are associated with chemotherapy benefit but not associated with trastuzumab benefit. SABCS 2014, abstract S1-06.
  5. Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M. et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once per week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breat cancer: CALGB 40603. J. Clin. Oncol. 2015, 33:13-21.
  6. Sikov W.M. et al. Impact of intrinsic subtype by PAM50 and other gene signatures on pathologic complete response rated in triple-negative breast cancer after neoadjuvant chemotherapy +/- carboplatin or bevacizumab: GALGB40603 study. SABCS 2014, abstract S4-05.
  7. Cameron D. Brown J., Dent R. et al. Adjuvant bevacizumab-containing therapy in triple-negative breast cancer (BEATRICE): primary results of a randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013, 14:933-942.