Новости онкологии

14.01.2015

Проф. С.А. Тюляндин: "КОНФЕРЕНЦИЯ «РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ» В САН-АНТОНИО: самые интересные события"

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


На прошедшем в Сан-Антонио очередном конгрессе, посвященном диагностике и лечению рака молочной железы, были сообщены результаты нескольких важных исследований, которые могут повлиять на нашу клиническую практику.

Исследование FACT: фульвестрант в первой линии гормонотерапии больных метастатическим раком молочной железы

Фульвестрант – препарат, деградирующий рецепторы эстрогенов в клетке опухоли молочной железы, в течение долгого времени использовался в клинической практике в дозе 250 мг в/м каждые 4 недели для проведения гормонотерапии больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе. В этой дозе фульвестрант по данным рандомизированных исследований показал равную эффективность с тамоксифеном в первой линии гормонотерапии и с ингибиторами ароматазы во второй линии. С учетом большей стоимости препарата фульвестрант, как правило, использовался в третьей линии. Проведенные фармакокинетические исследования показали, что возможной причиной недостаточной эффективности препарата является использование его в дозе 250 мг. Было предложено увеличить дозу лекарства до 500 мг каждые 28 дней с первоначальным введением препарата каждые 2 недели для создания стабильной максимальной концентрации в крови. В этой дозе фульвестрант был использован при проведении рандомизированного исследования CONFIRM, в котором сравнивали его эффективность с дозировкой 250 мг каждые 4 недели при проведении второй линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе [1]. В этом исследовании было показано преимущество дозы в 500 мг по сравнению с дозой 250 мг, медиана времени до прогрессирования составила 6,5 мес. и 5,5 мес. соответственно (HR=0.8, p=0.006), а медиана общей продолжительности жизни – 26,4 месяца и 22,3 месяца соответственно (HR=0,81, p=0.02). Увеличение дозы фульвестранта не привело к увеличению токсичности. Таким образом, повысив дозу фульвестранта с 250 мг до 500 мг в/м каждые 28 дней исследователи уменьшили относительный риск прогрессирования на 20% и риск смерти от рака молочной железы на 19% у больных в постменопаузе при проведении второй линии гормонотерапии.

Это исследование послужило основанием для проведения рандомизированного исследования II фазы по сравнению фульвестранта в дозе 500 каждые 28 дней (первые 3 дозы препарата вводятся с интервалом в 2 недели) и анастрозола в дозе 1 мг внутрь ежедневно в качестве первой линии гормонотерапии больных метастатическим раком, в исследование было включено 205 женщин [2]. Назначение фульвестранта в сравнении с анастрозолом сопровождалось увеличением медианы времени до прогрессирования с 13,1 мес. до 23,4 мес. (HR=0,66) и медианы общей продолжительности жизни с 48,1 мес. до 54,1 мес. (HR=0,70, p=0,041). Подгрупповой анализ выявил преимущество фульвестранта во всех анализируемых группах. Токсичность терапии была сопоставима в обеих группах. В этом исследовании удивляет существенное увеличение времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни на фоне лечения фульвестрантом, что послужило основанием для проведения в настоящее время рандомизированного исследования III фазы по сравнению фульвестранта и анастрозола при проведении первой линии гормонотерапии рака молочной железы. Позитивный результат этого исследования откроет двери для использования фульвестранта в качестве первой линии гормонотерапии у метастатических больных.

Новый биомаркер у больных HER2+ позитивным раком молочной железы

Интригующие данные были получены при анализе результатов адъювантной терапии с включением трастузумаба у больных операбельным HER2 раком молочной железы в зависимости от содержания инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (tumorinfiltratinglymphocytes – TILs). Известно, что наличие в опухоли TILs является косвенным свидетельством активного противоопухолевого иммунитета и сочетается с улучшением прогноза у больных операбельным раком молочной железы. Авторы проанализировали 925 больных, получавших лечение в рамках протокола N9831, который предусматривал назначение больным HER2 операбельным раком молочной железы химиотерапии (AC × 4, паклитаксел × 4) только или химиотерапии в сочетании с трастузумабом в течение года. Ранее было показано, что назначение трастузумаба уменьшает относительный риск смерти от рака молочной железы на 37% [3]. Анализируемые больные, половина из которых получала трастузумаб, а другая нет, были разделены в зависимости от содержания в опухоли TILs на высокий уровень (>60% клеток в опухоли представлено TILs) и низкий (<60% TILs). Высокий уровень TILs зарегистрирован у 10% больных, низкий – у 90% [4].

У больных с высоким содержанием TILs проведение одной только химиотерапии ассоциировалось с 5-летней безрецидивной выживаемостью 91%. Добавление трастузумаба в этой группе не улучшало результатов лечения. Наоборот, был отмечено недостоверное снижение 5-летней безрецидивной выживаемости до 80%. У больных со средним и низким содержанием TILs добавление трастузумаба к химиотерапии улучшало отдаленные результаты: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 64,3% в группе только химиотерапии и 79,6% в группе химиотерапии и трастузумаба.

Это исследование указывает на возможное предикторное значение TILs как биомаркера, способного определить группу больных, которые высокочувствительны к химиотерапии и не нуждаются в добавлении трастузумаба. Однако эта гипотеза требует подтверждения в рандомизированных исследованиях.

Как теоретически можно объяснить выявленный феномен? Точный механизм противоопухолевого эффекта трастузумаба неизвестен. Считается, что частично он может быть объяснен способностью трастузумаба активировать Т-клеточный иммунитет. Высокое содержание TILs в опухоли свидетельствует о наличии аутоиммунной реакции, направленной против опухолевых клеток, и добавление трастузумаба не приводит к дальнейшей стимуляции противоопухолевого иммунитета. Более того, гиперстимуляция Т-клеток может приводить к их истощению и иметь негативные последствия, в том числе и ухудшение отдаленных результатов лечения. Напротив, добавление трастузумаба к химиотерапии у больных с низким содержанием TILs повышает противоопухолевый иммунитет и способствует улучшению результатов лечения.

Бевацизумаб эффективен у больных базальноклеточным раком молочной железы

Также были доложены свежие результаты исследования GALGB 40603. В этом исследовании изучалась целесообразность добавления карбоплатина и/или бевацизумаба к стандартной предоперационной химиотерапии (паклитаксел еженедельно 12 недель и AC каждые 2 недели 4 курса) у 443 больных раком молочной железы II-III стадий с тройным негативным фенотипом [5]. Было показано, что добавление карбоплатина достоверно увеличивает частоту полных морфологических регрессий (отсутствие инвазивного рака в молочной железе и регионарных лимфоузлах) с 41% до 54% (р=0,029), в то время как добавление бевацизумаба демонстрирует недостоверную разницу (увеличение с 44% до 52%, р=0.057). Авторы сделали вывод, что добавление к стандартной химиотерапии как карбоплатина, так и бевацизумаба повышает шанс достижения полной морфологической регрессии у больных тройным негативным фенотипом. С учетом полученных данных следует продолжить изучение эффективности карбоплатина при этом фенотипе опухоли. С учетом негативных данных об эффективности бевацизумаба при проведении адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы и отсутствием достоверно значимых различий при использовании его предоперационно в этом исследовании дальнейшее изучение препарата у больных тройным негативным фенотипом представляется маловероятным.

Известно, что при определении тройного негативного фенотипа иммуногистохимически мы получаем генетически гетерогенную группу больных. Большая часть из них при генетическом анализе будет принадлежать к базальноклеточному раку, остальные больные будут относиться к другим генетическим подтипам. Авторы определили генетический подтип больных, участвующих в исследовании GALFB 40630, и пересмотрели результаты применения бевацизумаба и карбоплатина только у больных базальноклеточным вариантом рака молочной железы, вычленив из группы тройного негативного фенотипа больных с другими генетическими подтипами [6]. Для этого они использовали тест PAM50 у 360 больных, включенных в исследование, из них 87% пациентов принадлежали к базальноклеточному подтипу. Оказалось, что у больных базальноклеточным раком молочной железы добавление бевацизумаба достоверно увеличивает частоту полных морфологических регрессий с 43% до 57% (р=0.014), при этом у больных с другими фенотипами добавление бевацизумаба снижает эффективность предоперационной терапии (с 60% до 43%). Карбоплатин достоверно увеличивал частоту морфологически полных регрессий независимо от генетического подтипа опухоли. Эти результаты еще раз подчеркивают необходимость четкого знания генетического подтипа опухоли при проведении рандомизированных исследований. В этой связи следует напомнить негативные результаты исследования BEATRICE, показавшего, что добавление бевацизумаба к стандартной химиотерапии в качестве адъювантной терапии больных тройным негативным раком молочной железы не улучшает отдаленные результаты. Отбор в это исследование проводился по иммуногистохимическим критериям и вызывает интерес повторный анализ этих результатов после определения генетических подтипов.

Ключевые слова: рак молочной железы, фульвестрант, опухоль инфильтрирующие лимфоциты, бевацизумаб, карбопплатин.

Литература:

  1. Di Leo A., Jerusalem G., Petruzelka L. et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopusal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J. Clin. Oncol. 2010, 28: 4594-4600.
  2. Robertson J.F.R. et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole as first-line treatment for advanced breast cancer: overall survival from the phase II “FIRST” study. SABCS 2014, abstract S6-04.
  3. PerezE.A., Romond E., Suman V.J. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J. Clin. Oncol. 2014, 32:3744-3752.
  4. Perez E.A. et al. Stromal Tumor-infiltrating lymphocytes (Str-TILs): in the Alliance N9381 trial Str-TILs are associated with chemotherapy benefit but not associated with trastuzumab benefit. SABCS 2014, abstract S1-06.
  5. Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M. et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once per week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breat cancer: CALGB 40603. J. Clin. Oncol. 2015, 33:13-21.
  6. Sikov W.M. et al. Impact of intrinsic subtype by PAM50 and other gene signatures on pathologic complete response rated in triple-negative breast cancer after neoadjuvant chemotherapy +/- carboplatin or bevacizumab: GALGB40603 study. SABCS 2014, abstract S4-05.
  7. Cameron D. Brown J., Dent R. et al. Adjuvant bevacizumab-containing therapy in triple-negative breast cancer (BEATRICE): primary results of a randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013, 14:933-942.