Новости онкологии

02.12.2014

«Новая старая» комбинация для проведения первой линии химиотерапии больным метастатичеким раком желудка

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Метастатический рак желудка остается неприступной крепостью для современной лекарственной терапии. Стандартные комбинации, к коим относятся платиносодержащие CF (цисплатин и 5-фторурацил) или ECF (эпирубицин, цисплатин, длительные постоянные инфузии 5-фторурацила), способны продлить жизнь больных на срок 8-10 месяцев. Только у больных раком желудка с гиперэкспрессией HER-2, встречаемой у 10-15% пациентов, добавление трастузумаба позволило увеличить продолжительность жизни более года [1]. В последнее время были предприняты попытки улучшить результаты лечения за счет включения оксалиплатина вместо цисплатина, капецитабина вместо 5-фторурацила или добавления доцетаксела. Комбинации ECX (эпирубицин, цисплатина и капецитабина), EOX (эпирубицин, оксалиплатин и капецитабин), FOLFOX (оксалиплатин, лейковорин, 5-фторурацил струйно и инфузионно) продемонстрировали равную эффективность с СF или ECF, комбинация DCF (доцетаксел, цисплатин и 5-фторурацил инфузионно) была более эффективной, но и более токсичной по сравнению с CF [2-4]. Несмотря на все усилия, продолжительность жизни больных метастатическим раком желудка не превышала 10 месяцев.

Другой причиной разработки новых комбинаций является плохая переносимость цисплатина больными раком желудка. Поэтому комбинации с включением оксалиплатина при равной эффективности, но лучшей переносимости постепенно вытесняют цисплатин-содержащие комбинации. Еще одним препаратом, продемонстрировавшим свою активность при раке желудка, является иринотекан. Иринотекан – препарат, который широко применяется для проведения второй линии химиотерапии рака желудка. В рандомизированном исследовании комбинация иринотекана и еженедельного введения 5-фторурацила продемонстрировала равную эффективность и меньшую токсичность по сравнению с СF в первой линии [5]. Однако эта комбинация с включением иринотекана так и не была признана стандартной для проведения первой линии.

В рандомизированном исследовании III фазы проведено сравнение комбинации ECX и популярной иринотекан-содержащей комбинации FOLFIRI, используемой в терапии колоректального рака, при проведении первой линии химиотерапии больным метастатическим раком желудка [6].

В исследование включались больные с морфологически подтвержденным местно-распространенным неоперабельным или метастатическим раком желудка, не получавшие ранее паллиативной химиотерапии (разрешалась адъювантная химиотерапия, которая закончилась не менее 6 мес. тому назад). Больные рандомизировались в две группы, одна из которых получала ECX (эпирубицин 50 мг/м2 в/в 15 минут и цисплатин 60 мг/м2 в/в 1 час в 1 день с последующим приемом капецитабина в дозе 1 г/м2 2 раза в день внутрь ежедневно со 2 по 15 дни каждые 3 недели), другая – комбинацию FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м2 в/в инфузия 90 минут с последующим введением лейковорина в дозе 400 мг/м2 в/в 2 часа, после чего вводится 5-фторурацил струйно в дозе 400 мг/м2 с последующей инфузией в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 часов каждые 2 недели). Лечение проводили до признаков прогрессирования заболевания или серьезной токсичности, максимальная кумулятивная доза эпирубицина при использовании комбинации ECX не могла превышать 900 мг/м2. Оценку лечения проводили каждые 8 недель. При возникновении прогрессирования больные из группы ECX получали в качестве химиотерапии второй линии комбинацию FOLFIRI и наоборот.

Основным критерием эффективности была медиана времени до неудачи лечения (time to treatment failure-TTF), которая определялась как интервал между рандомизацией и прогрессированием заболевания или отменой лечения или смертью пациента.

В течение 2005-2008 годов в исследование было включено 415 больных, средний возраст которых составил 61 год, 74% были мужчинами, у 84% был метастатический процесс, у 24% операция гастрэктомия в анамнезе и у 10% адъювантная химио- или химиолучевая терапия. При медиане наблюдения 31 мес. медиана TTF составила 5,1 мес. для FOLFIRI и 4,2 мес. для ECX (HR=0,77 p=0.008). Медиана времен до прогрессирования и частота объективного эффекта были 5,75 мес. и 38% у пациентов, получавших FOLFIRI, и 5,29 мес. и 39% у тех, кто получал ECX. Вторую линию химиотерапии получили 39% больных в группе FOLFIRI и 48% в группе ECX. Медиана общей продолжительности жизни составила 9,72 мес. и 9,49 мес. соответственно.

Частота побочных эффектов 3-4 степени была достоверно выше в группе ECX (84% и 69%), включая гематологическую (64,5% и 38%). Частота негематологических осложнений была одинаковой и составила 53% для FOLFIRI и 53,5% для ЕСХ, лечение было прекращено по причине токсичности у 3,9% и 14,5% больных соответственно. Авторы не приводят частоту тошноты и рвоты, характерного осложнения для цисплатина, и диареи, которая может наблюдаться при назначении обеих комбинаций.

Таким образом, данное исследование является хорошей новостью для наших больных метастатическим раком желудка. В нашем арсенале появился хорошо знакомый, умеренно токсичный и сравнимый по эффективности режим FOLFIRI. Плохая новость состоит в том, что, несмотря на применение самых лучших комбинаций в первой линии химиотерапии, большинство больных метастатическим раком желудка умирает в течение первого года после постановки диагноза.

Ключевые слова: рак желудка, первая линия химиотерапии, FOLFIRI, иринотекан.

Литература:

  1. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2- positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, ran- domised controlled trial. Lancet 2010, 376:687-697.
  2. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N. Engl. J. Med. 2008, 358:36-46.
  3. Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, et al. Phase III trial in metastatic gastroesophagealadeno-carcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: A study of the ArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie. J.Clin. Oncol. 2008 26: 1435-1442.
  4. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 Study Group. J. Clin. Oncol. 2006, 24:4991-4997.
  5. Dank M, Zaluski J, Barone C, et al: Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann. Oncol. 2008, 19:1450-1457.
  6. Guimbaud R, Louvet C, Ries P, et al. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in advanced gastric fdenocarcinoma: a French Intergroup (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, FédérationNationale des Centres de LutteContre le Cancer, and GroupeCoopérateurMultidisciplinaire en Oncologie) Study. J.Clin. Oncol. 2014. Published Ahead of Print on October 6, 2014