Новости онкологии

25.11.2014

Дакомитиниб по сравнению с плацебо у пациентов с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее получавших противоопухолевую терапию (NCIC CTG BR.26): двойное слепое, рандомизированное исследование III фазы

Дакомитиниб представляет собой необратимый ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGFR, который показал свою активность в отношении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в рамках доклинических и клинических исследований. Исследование BR.26 было спланировано для оценки влияния дакомитиниба на улучшение общей выживаемости у больных с диагнозом НМРЛ, ранее получавших множественную противоопухолевую терапию.

В это двойное слепое, рандомизированное, плацебо контролируемое исследование III фазы включали пациентов в возрасте ≥18 лет с распространенным или метастатическим НМРЛ из 75 центров в 12 странах. Пациенты, подходящие для включения в исследование, должны были получить до трех линий предшествующей химиотерапии и терапию препаратами гефитиниб или эрлотиниб, иметь измеряемые проявления заболевания (согласно критериям RECIST 1.1), а также образцы опухолевой ткани для генетических исследований. Стратификация пациентов проводилась с учетом центра, общего статуса, анамнеза табакокурения, наилучшего ответа на предшествующую терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, снижения массы тела в течение предыдущих 3 месяцев и этнического происхождения. Рандомизация пациентов проходила централизованно, с помощью веб-программы; в соотношении 2:1 пациенты были распределены в группу терапии дакомитинибом в дозе 45 мг перорально один раз в день или в группу плацебо. Лечение продолжалось до наступления прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой исследования был показатель общей выживаемости в популяции intention-to-treat (все больные, получившие лечение). Вторичные конечные точки включали показатель общей выживаемости в подгруппах с различными молекулярными характеристиками, безрецидивную выживаемость, частоту объективных ответов, безопасность и качество жизни. Исследование завершено, однако продолжается наблюдение за пациентами, получающими лечение.

За период с 23 декабря 2009 по 11 июня 2013 года в группу терапии дакомитинибом были рандомизированы 480 пациентов и 240 пациентов – в группу плацебо. На момент окончательного анализа результатов исследования (январь 2014 г.) медиана наблюдения составила 23,4 месяца (МКИ 15,6-29,6) для пациентов в группе дакомитиниба и 24,4 месяца (11,5-38,9) для тех, кто получал плацебо. Терапия дакомитинибом не улучшала общую выживаемость при сравнении с плацебо (медиана 6,83 месяца [95% ДИ 6,08-7,49] для дакомитиниба vs 6,31 месяца [5,32-7,52] для плацебо; относительный риск [ОР] 1,00 [95% ДИ 0,83-1,21]; р=0,506). Однако у пациентов в группе дакомитиниба наблюдалось увеличение выживаемости без прогрессирования по сравнению с группой плацебо (медиана 2,66 месяца [1,91-3,32] vs 1,38 месяца [0,99-1,74] соответственно; ОР 0,66 [95% ДИ 0,55-0,79]; р<0,0001). Объективный ответ на лечение был отмечен у значительно большего числа пациентов в группе дакомитиниба, чем в группе плацебо (у 34 [7%] из 480 пациентов vs 3 [1%] из 240 пациентов соответственно; р=0,001). По сравнению с плацебо влияние дакомитиниба на общую выживаемость, по всей видимости, сопоставимо среди пациентов с наличием в опухоли мутации EGFR (ОР 0,98; 95% ДИ 0,67-1,44) и с экспрессией в опухоли EGFR дикого типа (ОР 0,93; 95% ДИ 0,71-1,21; p=0,69). Тем не менее, были отмечены качественные различия во влиянии дакомитиниба на общую выживаемость у пациентов с наличием в опухоли мутации KRAS (ОР 2,10; 95% ДИ 1,05-4,22) и у пациентов с наличием в опухоли KRAS дикого типа (ОР 0,79; 95% ДИ 0,61-1,03; p=0,08). По сравнению с плацебо у пациентов в группе дакомитиниба было отмечено значительное удлинение времени до ухудшения симптомов заболевания: кашля (р<0,0001), одышки (р=0,049) и болевого синдрома (р=0,041). Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 185 (39%) из 477 пациентов в группе дакомитиниба и у 86 (36%) из 239 пациентов в группе плацебо. Среди нежелательных явлений 3-4 степени тяжести наиболее часто развивались диарея (59 пациентов [12%] в группе дакомитиниба vs нет контроля), угревая сыпь (48 [10%] vs 1 [<1%]), мукозиты слизистой оболочки полости рта (16 [3%] vs ни одного случая) и утомляемость (13 [3%] vs 4 [2%]).

Дакомитиниб не увеличивает общую выживаемость и не может быть рекомендован для лечения больных распространенными формами немелкоклеточного рака легкого, ранее получавших химиотерапию и ингибиторы тирозинкиназы EGFR.

Источник: The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 12, Pages 1379-1388, November 2014.