Новости онкологии

31.10.2014

Критерии оценки эффективности и токсичности предоперационной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы

Семиглазова Т.Ю., Клименко В.В., Криворотько П.В., Филатова Л.В., Новиков С.Н., Бусько Е.А., Чубенко В.А., Моисеенко Ф.В., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., Дашян Г.А., Туркевич Е.А., Донских Р.В., Имянитов Е.Н., Семиглазов В.Ф.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Цель работы: Оценка ответа опухоли и токсичности на предоперационную химиотерапию местно-распространенного РМЖ(сT1-2N2-3M0, cT3N1-3M0, cT4N0-3M0).

Материалы и методы

Протокол клинического испытания одобрен этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и зарегистрирован в единой базе клинических исследований. Больным местно-распространенным РМЖ (n=120) проведен 501 цикл лекарственной терапии. По различным причинам 14 больных (11,7%) не завершили исследование, дальнейшему анализу подлежали только 106 больных. В соответствии с рандомизацией больные получали до 6 (в среднем 4,6) циклов химиотерапии по схеме ТАС (доцетаксел 75 мг/м2, доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2) или по схеме ТС (доцетаксел 75 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2) 1 раз в 3 недели. Изучаемые группы были равноценны по основным клинико-патоморфологическим характеристикам. Больным местно-распространенным РМЖ с гиперэкспрессией HER2 одновременно с химиотерапией назначался трастузумаб. В случае отсутствия объективного ответа (полного или частичного регресса) на фоне химиотерапии по схеме ТС больные переводились в группу ТАС (cross-over). Детекция экспрессии генов TOP2α, TUBβIII и мутации 5382insC в гене BRCA1 проводилась методом ПЦР. По 5-ступенчатой классификации оценивался патоморфологический ответ опухоли – pCR (при 5 степени опухолевые клетки отсутствовали в первичной опухоли и лимфатических узлах). Больным выполнялись: на этапе скрининга – КТ грудной и брюшной полости, остеосцинтиграфия; до начала и в процессе лечения, перед операцией – УЗИ молочных желез с соноэластографией, маммография, маммосцинтиграфия с Технетрилом-99mTc, кардиологический мониторинг (включая фракцию выброса левого желудочка).

Результаты

В общей группе в ответ на таксан-содержащую химиотерапию при люминальном подтипе А частота pCR составила 7,3%, люминальном В – 16,7%, трижды негативном – 24%, HER2+ подтипе – 27,3% (р<0,05). Низкий уровень экспрессии TUBβIII (предиктивный фактор pCR на таксан-содержащую химиотерапию) выявлен у 23,8% больных против 12,5% и 15,4% больных местно-распространенным РМЖ со средней и высокой экспрессией маркера (р<0,05). Высокий и средний уровень экспрессии ТОР2α (предсказывающего маркера чувствительности к антрациклинам) повышают в 2,6 и 2,8 раза частоту 4 и 5 степени патоморфологического ответа по сравнению с низким уровнем экспрессии ТОР2α (p<0,05). Мутация BRCA1 выявлена у 9% больных местно-распространенным РМЖ; среди них объективный ответ на таксан-содержащие схемы зарегистрирован в 88,9% случаев, pCR – в 44,4% случаев. Целесообразность использования маммосцинтиграфии в мониторинге клинической эффективности неоадъювантной терапии подтверждается полученными данными: чувствительность метода равнялась 95,7%, специфичность – 73,1%, диагностическая точность – 80%, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов – 61,1% и 97,4% соответственно. Коэффициент корреляции результатов pCR с данными маммосцинтиграфии достиг 0,8. Выявлена достоверная взаимосвязь между низкими значениями коэффициента жесткости опухоли (4,99±0,74) до начала лечения и вероятностью pCR. Данные оценки предиктивного значения молекулярных маркеров (стандартных и экспериментальных) и методов получения изображения (маммосцинтиграфии и соноэластографии) в оценке эффективности таксан-содержащей химиотерапии общей группы больных соответствовали данным ответа опухоли в изучаемых группах (ТАС и ТС). Анализ частоты объективных ответов опухоли на проведенное химиотерапевтическое лечение показал статистически достоверное преимущество схемы ТАС перед схемой ТС (частота объективных ответов равнялась 80% против 74,5%, р<0,05). Полный патоморфологический ответ (pT0 pN0) – суррогатный (предиктивный) маркер улучшения показателей выживаемости – наблюдался достоверно чаще в группе ТАС (с учетом cross-over ТСТАС) в сравнении с химиотерапией по схеме ТC (р=0,04). Оценка корреляции показателей выживаемости и pCR будет выполнена в следующем анализе. В целом анализ токсического профиля двух изучаемых комбинаций не выявил значимых различий, за исключением более частых фебрильных нейтропенией в группе ТАС по сравнению с остальными группами (р=0,016). Кардиотоксичность (снижением фракции выброса левого желудочка более чем на 10% ниже нормы или на 20% ниже исходной перед началом лечения) в изучаемых группах отсутствовала.

Заключение

Дополнение к стандартной лучевой диагностике новых методов визуализации опухоли (сцинтиграфии с 99mТс-технетрилом и соноэластографии) позволяет максимально объективно оценить эффективность предоперационной химиотерапии РМЖ. Новые подходы, включающие оценку биологического подтипа опухоли и определение экспрессии молекулярных маркеров (экспрессии TUBβIII, TOP2α, мутации BRCA1) облегчают планирование персонализированного неоадъювантного лекарственного лечения больных местно-распространенным РМЖ.

Источник: Журнал «Злокачественные опухоли», Российский онкологический конгресс, 11 ноября 2014.