06.10.2014
Результаты исследования III фазы в популяции больных меланомой с мутацией BRAFV600, ранее не получавших противоопухолевую терапию
coBRIM – двойное слепое, плацебо контролируемое исследование III фазы, в котором сравнивалась монотерапия вемурафенибом и комбинация вемурафениба и кобиметиниба у больных нерезектабельной местнораспространенной или метастатической меланомой с мутацией BRAFV600, ранее не получавших противоопухолевую терапию. Достигнута первичная конечная точка исследования. Кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом значительно улучшал выживаемость без прогрессирования (ВБП) у больных меланомой с мутацией BRAFV600. Результаты данного исследования были представлены профессором Грантом МакАртуром (отделение терапии опухолей, Онкологический центр Питера МакКаллума, Мельбурн, Австралия) на втором Президентском симпозиуме, проходившем в рамках конгресса ESMO 2014 в Мадриде, Испания.
Существует предположение, что комбинированное ингибирование BRAF и MEK улучшает клинические исходы благодаря профилактике или отсрочке развития резистентности, наблюдаемой при монотерапии ингибиторами BRAF. Наиболее распространенным механизмом приобретенной резистентности к препарату вемурафениб является реактивация пути MAPK через MEK. Как было показано на доклинических моделях, одновременное ингибирование MEK и BRAF предотвращает развитие приобретенной резистентности. Исследование III фазы, изучавшее комбинированную терапию дабрафенибом и траметинибом, а также исследование I/II фазы, изучавшее комбинацию препаратов вемурафениб и кобиметиниб, продемонстрировали улучшение частоты ответов и ВБП у больных меланомой, ранее не получавших лечение ингибиторами BRAF. На фоне блокирования парадоксальной активации сигнального пути MAPK (происходит вследствиеингибирования RAF) наблюдается снижение частоты возникновения очагов гиперпролиферации.
В рамках рандомизированного исследования III фазы оценивалась комбинированная терапия вемурафенибом, ингибитором BRAF, и кобиметинибом, ингибитором MEK. Кобиметиниб – пероральный препарат, малая молекула, высокоселективный аллостерический ингибитор MEK.
За период с января 2013 по январь 2014 года в исследование были рандомизированы (1:1) 495 пациентов для терапии препаратами вемурафениб/кобиметиниб или вемурафениб/плацебо. Продолжительность одного курса лечения составляла 28 дней: вемурафениб назначался в дозе 960 мг два раза в день с 1 по 28 день; кобиметиниб или плацебо назначались в дозе 60 мг один раз в день с 1 по 21 день.
В исследование включали больных нерезектабельной местнораспространенной или метастатической меланомой с мутацией BRAFV600 (выявленной с помощью метода cobas® 4800), ранее не получавших лечение, с удовлетворительным общим статусом и функциональным состоянием органов, и не получавших лечения по поводу распространенного заболевания. Предусматривалось продолжение лечения вплоть до наступления прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отказа пациента от дальнейшего участия в исследовании. Стратификация пациентов проводилась с учетом географического региона и распространенности заболевания (M1c vs другое).
Первичной конечной точкой исследования являлся показатель ВБП по оценке исследователей. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), частоту объективных ответов, продолжительность ответа, ВБП по оценке независимого комитета по лучевой диагностике (Independent Radiology Committee, IRC), безопасность, фармакокинетику, а также качество жизни, оцененное с помощью опросников QLQ-C30 и EQ-5.
Статистическое допущение: 95% мощность исследования для определения улучшения медианы ВБП с 6 до 11 месяцев (относительный риск, ОР=0,55) и 80% мощность для определения улучшения медианы ОВ с 15 до 20 месяцев (ОР=0,75).
Группы сравнения были сбалансированы по характеристикам пациентов, за исключением общего статуса по ECOG 1, который был незначительно выше в группе вемурафениб/плацебо.
Ингибитор МЕК кобиметиниб в комбинации с ингибитором BRAF вемурафенибом
улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению с монотерапией вемурафенибом
у больных меланомой с мутацией BRAFV600. © Грант МакАртур
Профессор МакАртур сообщил, что медиана ВБП по оценке исследователей составила 9,9 месяца в группе комбинированной терапии и 6,2 месяца в группе контроля (ОР=0,51; р<0,0001). ВБП по оценке исследователей, основанная на ключевых демографических и опухолевых характеристиках, согласуется с показателем ВБП в популяции intent-to-treat (все больные, получившие лечение). ВБП по оценке независимых экспертов была сопоставима с ВБП по оценке исследователей (11,3 месяца vs 6,0 месяцев в группе комбинированной и монотерапии соответственно; ОР=0,60; р=0,0003).
Частота полных и частичных ответов составила 68% в группе комбинированной терапии и 45% в группе вемурафениба (р<0,0001), полный ответ был отмечен у 10% пациентов, получавших вемурафениб/кобиметиниб, и у 4% пациентов, получавших вемурафениб.
Частота ОВ за 9 месяцев составила 81,1% в группе комбинированной терапии и 72,5% в группе вемурафениба (ОР=0,65; р=0,046).
Комбинация вемурафениб/кобиметиниб по сравнению с монотерапией вемурафенибом была связана с большей частотой развития нежелательных явлений ≥3 степени тяжести (65% vs 59%). Однако не было отмечено никаких различий по частоте нежелательных явлений, приведших к прекращению терапии исследуемым препаратом.
Исследователи отметили снижение частоты развития вторичных новообразований кожи в группе комбинированной терапии.
Частота развития серозной ретинопатии 1 и 2 степени тяжести (включает отдельные термины: хориоретинопатия и отслоение сетчатки) была выше в группе кобиметиниб/вемурафениб, но не было отмечено ни одного случая тромбоза вен сетчатки. Также в группе комбинированной терапии более часто развивалось снижение фракции выброса 2 степени тяжести.
Выводы
Профессор МакАртур заключил, что исследование coBRIM предоставило ясное и окончательное доказательство того, что одновременное ингибирование BRAF и MEK приводит к улучшению клинических исходов. Комбинация вемурафениба и кобиметиниба по сравнению с монотерапией вемурафенибом приводила к 49% снижению риска прогрессирования заболевания. Предварительный анализ ОВ показал снижение риска смерти на 35%. Исследование продолжается для полной оценки ОВ.
Профессор МакАртур отметил, что результаты исследования, одновременно с презентацией на конгрессе ESMO 2014, опубликованы в журнале New England Journal of Medicine.
Доктор Кристиан Бланк, принимавший участие в обсуждении результатов исследования, поздравил авторов и сообщил, что подтвержденная частота объективных ответов 68%, также как и частота полных ответов 10%, частота частичных ответов 58% и стабилизации заболевания, наблюдаемая у 20% пациентов в исследовании coBRIM, согласуется с результатами других исследований двойного ингибирования MAPK. Сопоставимость терапевтических групп в исследовании coBRIM позволила выявить более высокую частоту общего статуса по шкале ECOG 0 в группе пациентов, получавших вемурафениб и кобиметиниб. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были более благоприятными в группе комбинированной терапии. Однако на момент презентации данные по общей выживаемости были неполными.
Исследование coBRIM подтвердило повышенную эффективность комбинированной терапии ингибитором BRAF и ингибитором MEK по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF у больных меланомой с мутацией BRAFV600. Комбинированная терапия привела к снижению токсичности, возникающей на фоне парадоксальной активации сигнального пути MAPK в клетках с мутацией BRAF дикого типа. Токсичность на фоне терапии вемурафенибом и кобиметинибом была сопоставима с токсичностью, наблюдаемой в группе монотерапии. Если окончательные результаты подтвердят представленные наблюдения, ингибирование BRAF и MEK станет новым стандартом таргетной терапии меланомы с мутацией BRAFV600.
Ссылки
Спонсором клинического исследования coBRIM является компания Ф.Хоффманн-Ля Рош. Препарат кобиметиниб разрабатывается компанией Дженентек Инкорпорейтед, членом группы компаний Рош, в рамках соглашения о сотрудничестве с компанией Экселиксис.
