Новости онкологии

17.02.2014

Негативный эффект эритропоэтинов на результаты лечения больных метастатическим раком молочной железы может быть объяснен их антиапоптическим эффектом на стволовые клетки

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, Лауреат Государственной премии РФ (2001 г.),
Лауреат премии Правительства РФ (2016 г.), главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Эритропоэтины широко используются для коррекции анемии у больных злокачественными опухолями, получающих химиотерапию. Назначение эритропоэтинов приводит к достоверному повышению гемоглобина и уменьшению потребности в переливании эритромассы. Одновременно была выдвинута гипотеза, что высокий уровень гемоглобина на фоне введения эритропоэтинов приводит к лучшей оксигенации опухоли и делает ее более чувствительной к проведению химиотерапии.

Было организовано несколько рандомизированных исследований, в частности при метастатическом раке молочной железы, в которых больные при проведении химиотерапии получали плацебо или эритропоэтины для поддержания уровня гемоглобина более 10 г/дл. Неожиданно для сторонников этой гипотезы добавление эритропоэтинов привело к увеличению смертности и более короткой продолжительности жизни [1-3]. В связи с этим FDA опубликовало специальный меморандум, в котором рекомендовало назначение эритропоэтинов больным на фоне химиотерапии только для коррекции анемии при его снижении менее 10 г/дл [4].

Вместе с тем причина более высокой смертности при назначении эритропоэтинов не была объяснена. Высокий риск прогрессирования и смертности больных не могли быть следствием развития побочных эффектов, в частности тромбоэмболий. Было предположено, что эритропоэтины способны стимулировать пролиферацию и метастазирование опухолевых клеток, однако для этих теоретических предсказаний отсутствовали сведения о влиянии эритропоэтинов на опухолевую клетку.

Обнаружение рецепторов эритропоэтина на мембране опухолевых клеток показывает вероятный механизм влияния эритропоэтинов на физиологические процессы в опухолевой ткани. В последующих экспериментальных работах было показано, что эритропоэтины уменьшают противоопухолевый эффект трастузумаба и снижают эффективность химиотерапии в экспериментальных моделях рака молочной железы in vitro и in vivo [5,6].

В последние годы получены интересные данные, что немногочисленная популяция клеток рака молочной железы ответственна за опухолевую прогрессию и метастазирование. Эти клетки, названные стволовыми или опухоль-инициирующими клетками, имеют особенный фенотип (экспрессия CD44- и одновременно отсутствие экспрессии CD24+, а также высокая экспрессия ALDH, CD49f, DLL1 и других), позволяющий их выделение и изучение [7,8]. В работе M.Todaro  и соавторов проведено изучение влияния эритропоэтина на стволовые клетки рака молочной железы, ответственные за прогрессирование и метастазирование [9].

Было обнаружено, что стволовые клетки, выделенные из биоптатов опухолей молочной железы человека, содержат на своей мембране рецепторы эритропоэтинов, что подтверждает их потенциальную роль в регуляции пролиферации и жизнеобеспечения. Высокая концентрация рецепторов была характерна для клеток тройного негативного рака, в меньшей степени определялась на мембране стволовых клеток HER2-позитивного и люминального B, и в небольшом количестве на клетках люминального А фенотипа.

Культивирование стволовых клеток в агаре показало, что добавление эритропоэтинов увеличивает их пролиферацию и формирование большего числа колоний. Совместное культивирование стволовых клеток и противоопухолевых препаратов показало, что добавление в культуру эритропоэтина делает стволовые клетки резистентными к химиотерапии. Было показано, что резистентность в противоопухолевым препаратам осуществляется за счет активации Akt и ERK-сигнальных путей.

Культивируемый стволовые клетки человека были пересажены бестимусным мышам, чтобы оценить эффект эритропоэтинов in vivo. При достижении размеров пересаженной опухоли 50 мм3 начинали введение доксорубицина и 5-фторурацила только или совместно с эритропоэтином. Назначение эритропоэтина невелировало эффект химиотерапии и все мыши погибли одновременно с контролем, в то время как в группе, получавшей химиотерапию отмечено достоверное ингибирование опухолевого роста.

Изучение стволовых клеток, подвергнутых лечению комбинацией химиотерапии и эритропоэтина показало уменьшение апоптоза в опухоли за счет высокой концентрации антиапоптотического белка Bcl-xl. Такой же эффект отмечен при лечении метастатического поражения легких комбинацией паклитаксела и эритропоэтина.

Таким образом, данная работа демонстрирует один из возможных механизмом, ответственных за увеличение смертности больных раком молочной железы, получающих химиотерапии совместно с эритропоэтинами. Мишенями для эритропоэтинов в этом случае могут быть стволовые клетки. Это не скажется на реализации непосредственного противоопухолевого эффекта, но сохранение жизнеспособности стволовых клеток приводит к увеличению метастазирования и развития прогрессирования, обуславливающих смерть больной.

Литература

  1. Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B, Samaras AT, Blau CA, Gleason KJ, et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008;299:914–24.
  2. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, Schwarzer G, Trelle S, Seidenfeld J, et al. Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials.Lancet 2009;373:1532–42. 5.
  3. Ludwig H, Crawford J, Osterborg A, Vansteenkiste J, Henry DH, Fleishman A, et al. Pooled analysis of individual patient-level data from all randomized, double-blind, placebo-controlled trials of darbe- poetin alfa in the treatment of patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2009;27:2838–47
  4. .Continuing reassessment of the risks of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) administered for the treatment of anemia associated with cancer chemotherapy. In: U.S. Food and Drug Administration ODAC, editor; 2007.
  5. Liang K, Esteva FJ, Albarracin C, Stemke-Hale K, Lu Y, Bianchini G, et al. Recombinant human erythropoietin antagonizes trastuzumab treatment of breast cancer cells via Jak2-mediated Src activation and PTEN inactivation. Cancer Cell 2010;18:423–35.
  6.  Hedley BD, Chu JE, Ormond DG, Beausoleil MS, Boasie A, Allan AL, et al. Recombinant human erythropoietin in combina- tion with chemotherapy increases breast cancer metastasis in preclinical mouse models. Clin Cancer Res 2011;17:6151– 62.
  7. Badve S, Nakshatri H. Breast-cancer stem cells-beyond semantics. Lancet Oncol 2012;13:e43–8.
  8. Gong C, Yao H, Liu Q, Chen J, Shi J, Su F, et al. Markers of tumor- initiating cells predict chemoresistance in breast cancer. PLoS ONE 2010;5:e15630.
  9. Matilde Todaro, Alice Turdo, Monica Bartucci, et al. Erythropoietin activates cell survival pathways in breast cancer stem−like cells to protect them from chemotherapy. Cancer Res 2013;73:6393-6400.