17.02.2014
В бытовом сознании прочно укрепились представления о безусловной полезности т.н. антиоксидантов – группы веществ, которые нейтрализуют активные формы кислорода и свободные радикалы. Считается аксиомой, что увеличенное употребление антиоксидантов, в частности диеты с избытком определённых продуктов растительного происхождения или биологических добавок, снижает частоту мутаций, и, следовательно, риск рака. Действительно, некоторые опыты на животных демонстрируют химиопрофилактический эффект антиоксидантов.
К сожалению, подобные представления не подтверждаются результатами клинических исследований на людях.
В частности, испытания бэта-каротена и витамина Е на курильщиках с целью предупреждения рака лёгкого закончились явным провалом – эксперименты были прекращены, т.к. оказалось, что применение подобных препаратов не уменьшает, а, напротив, увеличивает риск данного заболевания [The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group, 1994; Kaiser et al., 2014].
Более того, в опухолях зачастую наблюдаются мутации, которые активируют антиоксидантные системы клетки [Cancer Genome Atlas Research Network, 2012]. Sayin et al., 2014 провели серию экспериментов на геномодифицированных линиях мышей, характеризующихся предрасположенностью к раку лёгкого. Оказалось, что добавление в пищу «классических» антиоксидантов - N-ацетилцистеина или витамина Е - значительно усиливает опухолевый рост. Предполагается, что подобный негативный эффект антиоксидантов связан с понижением активности белка-супрессора р53.
Фосфорилирование белков является наиболее изученным механизмом регуляции их биологической активности. Присоединение фосфатных групп может осуществляться к трём аминокислотам – тирозину, треонину и серину. Появление сведений о причастности фосфорилирования регуляторных сайтов белков к процессам злокачественной трансформации относится к истокам современной биохимии. Ещё в середине 1980-х гг. была установлена ключевая роль активации протеинкиназ в формировании опухолевого фенотипа – именно тогда были открыты онкогенные функции белков EGFR, HER2, SRC и т.д. [Ullrich and Schlessinger, 1990].
В роли молекул, балансирующих эффект протеинкиназ, выступают протеинфосфатазы – эти ферменты обладают способностью дефосфорилировать регуляторные тирозины, треонины и серины. Предположения о причастности инактивации фосфатаз к инициации и прогрессии опухолевого роста были сформулированы ещё два десятилетия назад, однако они длительное время оставались без убедительных экспериментальных подтверждений. Lui et al., 2014 применили технологию полногеномного секвенирования для анализа соматических мутаций в карциномах головы и шеи.
Они обнаружили, что около 30% опухолей данной разновидности содержат инактивирующие мутации в генах семейства протеинфосфатаз PTPR. Эти мутации ассоциированы с увеличением фосфорилирования по тирозину сигнальной молекулы STAT3. Таким образом, применение ингибиторов STAT3-каскада может иметь терапевтические перспективы.
Ещё одна работа по полногеномному секвенированию выявила частую встречаемость активирующих мутаций онкогена BRAF в папиллярных краниофарингиомах [Brastianos et al., 2014]. Это наблюдение имеет колоссальную практическую значимость, т.к. позволяет планировать клинические испытания специфических ингибиторов мутированного BRAF – препаратов вемурафениб и дабрафениб.
Из обзорных статей следует обратить внимание на 2 работы, посвящённых анализу различных аспектов генетической предрасположенности к раку [Rahman et al., 2014; Stadler et al., 2014]. Упомянутые труды написаны мировыми лидерами в данной области и опубликованы в наиболее престижных журналах – не вызывает сомнений, что в течение ближайших нескольких лет они будут использоваться в качестве основополагающей литературы по проблемам наследственного онкологического риска.
Литература
