Новости онкологии

17.02.2014

Главные клинические события в молекулярной онкологии: январь 2014

Имянитов Евгений Наумович Имянитов Евгений Наумович
Заведующий отделом биологии опухолевого роста
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, член правления RUSSCО,
член научного комитета Программы молекулярно-генетической диагностики RUSSCO,
доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН,
Санкт-Петербург


В бытовом сознании прочно укрепились представления о безусловной полезности т.н. антиоксидантов – группы веществ, которые нейтрализуют активные формы кислорода и свободные радикалы. Считается аксиомой, что увеличенное употребление  антиоксидантов, в частности диеты с избытком определённых продуктов растительного происхождения или биологических добавок, снижает частоту мутаций, и, следовательно, риск рака. Действительно, некоторые опыты на животных  демонстрируют химиопрофилактический эффект антиоксидантов.

К сожалению, подобные представления не подтверждаются результатами клинических исследований на людях.
В частности, испытания бэта-каротена и витамина Е на курильщиках с целью предупреждения рака лёгкого закончились явным провалом – эксперименты были прекращены, т.к. оказалось, что применение подобных препаратов не уменьшает, а, напротив, увеличивает риск данного заболевания [The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group,  1994; Kaiser et al., 2014].

Более того, в опухолях зачастую наблюдаются мутации, которые активируют антиоксидантные системы клетки [Cancer Genome Atlas Research Network, 2012]. Sayin et al., 2014 провели серию экспериментов на геномодифицированных линиях мышей, характеризующихся предрасположенностью к раку лёгкого. Оказалось, что добавление в пищу «классических» антиоксидантов - N-ацетилцистеина или витамина Е - значительно усиливает опухолевый рост. Предполагается, что подобный негативный эффект антиоксидантов связан с понижением активности белка-супрессора р53.

Фосфорилирование белков является наиболее изученным механизмом регуляции их биологической активности. Присоединение фосфатных групп может осуществляться к трём аминокислотам – тирозину, треонину и серину. Появление сведений о причастности фосфорилирования регуляторных сайтов белков к процессам злокачественной трансформации относится к истокам современной биохимии. Ещё в середине 1980-х гг. была установлена ключевая роль активации протеинкиназ в формировании опухолевого фенотипа – именно тогда были открыты онкогенные функции белков EGFR, HER2, SRC и т.д. [Ullrich and Schlessinger, 1990].

В роли молекул, балансирующих эффект протеинкиназ, выступают протеинфосфатазы – эти ферменты обладают способностью дефосфорилировать регуляторные тирозины, треонины и серины. Предположения о причастности инактивации фосфатаз к инициации и прогрессии опухолевого роста были сформулированы ещё два десятилетия назад, однако они длительное время оставались без убедительных экспериментальных подтверждений. Lui et al., 2014 применили технологию полногеномного секвенирования для анализа соматических мутаций в карциномах головы и шеи.

Они обнаружили, что около 30% опухолей данной разновидности содержат инактивирующие мутации в генах семейства протеинфосфатаз PTPR. Эти мутации ассоциированы с увеличением фосфорилирования по тирозину сигнальной молекулы STAT3. Таким образом, применение ингибиторов STAT3-каскада может иметь терапевтические перспективы.

Ещё одна работа по полногеномному секвенированию выявила частую встречаемость активирующих мутаций онкогена BRAF в папиллярных краниофарингиомах [Brastianos et al., 2014]. Это наблюдение  имеет колоссальную практическую значимость, т.к. позволяет планировать клинические испытания специфических ингибиторов мутированного BRAF – препаратов вемурафениб и дабрафениб.

Из обзорных статей следует обратить внимание на 2 работы, посвящённых анализу различных аспектов генетической предрасположенности к раку [Rahman et al., 2014; Stadler et al., 2014]. Упомянутые труды написаны мировыми лидерами в данной области и опубликованы в наиболее престижных журналах – не вызывает сомнений, что в течение ближайших нескольких лет они будут использоваться в качестве основополагающей литературы по проблемам наследственного онкологического риска.

Литература

  1. Brastianos PK, Taylor-Weiner A, Manley PE, Jones RT, Dias-Santagata D, Thorner AR, Lawrence MS, Rodriguez FJ, Bernardo LA, Schubert L, Sunkavalli A, Shillingford N, Calicchio ML, Lidov HG, Taha H, Martinez-Lage M, Santi M, Storm PB, Lee JY, Palmer JN, Adappa ND, Scott RM, Dunn IF, Laws ER Jr, Stewart C, Ligon KL, Hoang MP, Van Hummelen P, Hahn WC, Louis DN, Resnick AC, Kieran MW, Getz G, Santagata S. Exome sequencing identifies BRAF mutations in papillary craniopharyngiomas. Nat Genet. 2014 Feb;46(2):161-5.
  2. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature. 2012 Sep 27;489(7417):519-25.
  3. Kaiser J. Biomedical research. Antioxidants could spur tumors by acting on cancer gene. Science. 2014 Jan 31;343(6170):477.
  4. Sayin VI, Ibrahim MX, Larsson E, Nilsson JA, Lindahl P, Bergo MO. Antioxidants accelerate lung cancer progression in mice. Sci Transl Med. 2014 Jan 29;6(221):221ra15.
  5. Lui VW, Peyser ND, Ng PK, Hritz J, Zeng Y, Lu Y, Li H, Wang L, Gilbert BR, General IJ, Bahar I, Ju Z, Wang Z, Pendleton KP, Xiao X, Du Y, Vries JK, Hammerman PS, Garraway LA, Mills GB, Johnson DE, Grandis JR. Frequent mutation of receptor protein tyrosine phosphatases provides a mechanism for STAT3 hyperactivation in head and neck cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jan 21;111(3):1114-9.
  6. Rahman N. Realizing the promise of cancer predisposition genes. Nature. 2014 Jan 16;505(7483):302-8.
  7. Stadler ZK, Schrader KA, Vijai J, Robson ME, Offit K. Cancer Genomics and Inherited Risk. J Clin Oncol. 2014 (in press).
  8. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group.  The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med. 1994 Apr 14;330(15):1029-35.
  9. Ullrich A, Schlessinger J. Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity. Cell. 1990 Apr 20;61(2):203-12.