Новости онкологии

09.01.2014

Главные клинические события в молекулярной онкологии конца 2013 года

Имянитов Евгений Наумович Имянитов Евгений Наумович
Заведующий отделом биологии опухолевого роста
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, член правления RUSSCО,
член научного комитета Программы молекулярно-генетической диагностики RUSSCO,
доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН,
Санкт-Петербург


Robinson et al. (2013) и Toy et al. (2013) опубликовали результаты исследований, демонстрирующие один из механизмов приобретенной резистентности ER-позитивных опухолей молочной железы к ингибиторам ароматазы. Они обнаружили, что в значительной части нечувствительных к гормональной депривации карцином выявляются активирующие мутации в гене ESR1, кодирующем рецептор эстрогенов. Подобные генетические нарушения наблюдаются, как правило, в лиганд-связывающем домене и приводят к эстроген-независимой активации рецептора. Примечательно, что даже мутированный рецептор не становится полностью автономным и, в частности, может сохранять чувствительность к высоким дозам тамоксифена. Не вызывает сомнений, что работы Robinson et al. (2013) и Toy et al. (2013) открывают перспективы для поиска новых подходов к лечению рака молочной железы.

Отдельного внимания заслуживают аналитические обзоры, опубликованные в ноябре 2013 года. Edwards et al. (2013) выпустили программную статью, посвященную функциональным аспектам GWAS (genome-wide association studies). Прошедшее десятилетие ознаменовалось появлением возможности для полногеномного сканирования популяционных вариаций последовательности ДНК – т.н. аллельных полиморфизмов. В результате были идентифицированы десятки полиморфных сайтов, достоверно ассоциированных с небольшими индивидуальными различиями в риске тех или иных заболеваний или особенностями ответа на определенные лекарственные препараты. Главной неожиданностью подобных исследований является тот факт, что большинство значимых SNP (single nucleotide polymorpshisms) оказались расположенными в некодирующих областях генома. По-видимому, многие из этих полиморфизмов принимают участие в регуляции работы генов. Edwards et al. (2013) обсуждают подходы, направленные на изучение функции GWAS-идентифицированных аллелей.

Filippo G. Giancotti обсуждает механизмы интереснейшего биологического явления – феномена существования дормантных («спящих») метастазов [Giancotti, 2013]. Многочисленные клинические наблюдения указывают на тот факт, что манифестация метастатических очагов у прооперированных онкологических больных характеризуется неравномерным распределением во времени; например, пики постоперационных рецидивов рака молочной железы приходятся на сроки 10 и 30 месяцев после хирургического вмешательства. У многих пациентов отдаленные метастазы начинают проявлять себя спустя десятки лет после радикального лечения, что никак не согласуется с поступательным ростом отдаленных отсевов трансформированных клеток. Giancotti (2013) представляет механизмы, позволяющие эффективно сдерживать метастатический рост опухоли на протяжении длительных промежутков времени, и иллюстрирует возможные пути активации прогрессии злокачественных клонов.

Удивительное по своей оригинальности наблюдение опубликовали Joseph et al. (2013). Известно, что некоторые разновидности аутоиммунного заболевания – склеродермы (системного склероза) – ассоциированы с повышенным риском развития онкологических заболеваний. В частности, подобная взаимосвязь наблюдается для тех пациентов со склеродермой, у которых выявляются аутоантитела к белку RPC1 (продукту гена POLR3A). Joseph et al. (2013) предположили, что выработка антител является не причиной возникновения рака, а ее следствием – иммунной реакцией организма на появление трансформированных клеток с мутацией в гене POLR3A. Экспериментальные данные убедительно подтвердили эту остроумную гипотезу: 6 из 8 новообразований, полученных от пациентов с антителами к белку RPC1, содержали соматические генетические повреждения в локусе POLR3A, в то время как в опухолях от других категорий больных системным склерозом (в частности, с антителами к белкам TOP1 или CENPB) эти соматические мутации отсутствовали.

Arora et al. (2013) представили работу, открывающую новые перспективы для поиска методов лечения гормон-резистентного рака предстательной железы. Они продемонстрировали, что резистентность клеток карцином простаты к андрогенной аблации по крайней мере отчасти сопряжена с компенсаторной активацией рецептора глюкокортикоидных гормонов. Примечательно, что подобная закономерность была проиллюстрирована как на различных экспериментальных моделях, так и на клиническом материале. Исследование Arora et al. (2013) свидетельствует о целесообразности предклинических и клинических испытаний антагонистов рецептора глюкокортикоидных гормонов для терапии рака простаты.

Литература:

  1. Edwards SL, Beesley J, French JD, Dunning AM. Beyond GWASs: illuminating the dark road from association to function. Am J Hum Genet. 2013 Nov 7; 93(5):779-97.
  2. Giancotti FG. Mechanisms governing metastatic dormancy and reactivation. Cell. 2013 Nov 7; 155(4):750-64.
  3. Robinson DR, Wu YM, Vats P, Su F, Lonigro RJ, Cao X, Kalyana-Sundaram S, Wang R, Ning Y, Hodges L, Gursky A, Siddiqui J, Tomlins SA, Roychowdhury S, Pienta KJ, Kim SY, Roberts JS, Rae JM, Van Poznak CH, Hayes DF, Chugh R, Kunju LP, Talpaz M, Schott AF, Chinnaiyan AM. Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer. Nat Genet. 2013 Dec; 45(12):1446-51.
  4. Toy W, Shen Y, Won H, Green B, Sakr RA, Will M, Li Z, Gala K, Fanning S, King TA, Hudis C, Chen D, Taran T, Hortobagyi G, Greene G, Berger M, Baselga J, Chandarlapaty S. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nat Genet. 2013 Dec; 45(12):1439-45.
  5. Arora VK, Schenkein E, Murali R, Subudhi SK, Wongvipat J, Balbas MD, Shah N, Cai L, Efstathiou E, Logothetis C, Zheng D, Sawyers CL. Glucocorticoid receptor confers resistance to antiandrogens by bypassing androgen receptor blockade. Cell. 2013 Dec 5; 155(6):1309-22.
  6. Joseph CG, Darrah E, Shah AA, Skora AD, Casciola-Rosen LA, Wigley FM, Boin F, Fava A, Thoburn C, Kinde I, Jiao Y, Papadopoulos N, Kinzler KW, Vogelstein B, Rosen A. Association of the Autoimmune Disease Scleroderma with an Immunologic Response to Cancer. Science. 2013 (in press).