Новости онкологии

03.12.2013

Новый необратимый ингибитор тирозинкиназы Афатиниб демонстрирует свою противоопухолевую активность у больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена рецептора эпидермального фактора роста

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, Лауреат Государственной премии РФ (2001 г.),
Лауреат премии Правительства РФ (2016 г.), главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Обнаружение активирующей мутации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) позволило диагностировать опухоли легкого, чья пролиферативная активность зависит от EGFR-сигнального пути. Эта зависимость повышает чувствительность этих опухолей к ингибиторам тирозинкиназы мутированного рецептора. Назначение представителей первого поколения ингибиторов тирозинкиназы гефитиниба или эрлотиниба больным с мутацией гена EGFR приводило к существенному сокращению размеров опухолевых очагов и уменьшению симптомов заболевания на относительно длительный срок. Рандомизированные исследования III фазы продемонстрировали преимущество в увеличении времени до прогрессирования и лучшую переносимость по сравнению с цисплатиновой химиотерапией при проведении первой линии системной терапии больных с наличием мутации гена EGFR. Назначение ингибиторов тирозинкиназы в качестве системной терапии второй линии в случае прогрессирования после цисплатин-содержащих комбинаций увеличивает продолжительность жизни по сравнению химиопрепаратами.

В настоящее время на рынок выходят представители второго поколения ингибиторов тирозинкиназы, в частности, афатиниб. Афатиниб относится к числу необратимых ингибиторов тирозинкиназы сразу нескольких рецепторов семейства EGFR (erbB1, Her-2/erbB2, erbB4). При этом в эксперименте было показано, что для блокировки работы тирозинкиназы требуется значительно меньшая концентрация афатиниба в сравнении с ингибиторами первого поколения. В экспериментальных работах было показано, что афатиниб сохраняет свою активность в случае мутации Т790М гена эпидермального фактора роста. Именно эта повторная мутация наблюдается у 50% больных с развившейся клинической резистентностью к ранее эффективным ингибиторам тирозинкиназы гефитинибу или эрлотинибу. Афатиниб был изучен в нескольких исследованиях, результаты которых были недавно опубликованы.

В исследовании Lux-Lung 3 проводили сравнение эффективности и токсичности афатиниба в дозе 40 мг с последующим увеличением до 50 мг при отсутствии токсичности перорально ежедневно до признаков прогрессирования и химиотерапии комбинацией цисплатина (75 мг/м2) и пеметрекседа (500 мг/м2) каждые 3 недели 6 курсов у 345 больных аденокарциномой легкого IIIB-IV стадии с наличием мутации гена EGFR [1]. Медиана времени до прогрессирования в группе афатиниба и химиотерапии составила 11,1 мес. и 6,9 мес. соответственно (HR=0,58, p=0,001). Увеличение времени до прогрессирования наблюдали во всех подгруппах больных. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе афатиниба: 56% и 23%. После прогрессирования в группе химиотерапии 65% больных получали ингибиторы тирозинкиназы в качестве второй линии. В группе афатиниба 62% больных получали химиотерапию после прогрессирования болезни. На момент проведения анализа медиана продолжительности жизни не была достигнута. Наиболее частыми побочными эффектами в группе афатиниба были диарея, кожная сыпь и стоматит, в группе химиотерапии – тошнота и рвота, слабость.

В рамках исследования LUX-Lung 3 изучены качество жизни и динамика симптомов заболевания на фоне лечения афатинибом и химиотерапией цисплатином и пеметрекседом [2]. Больные каждые 3 недели заполняли опросники качества жизни EORTC С30 и симптомов болезни Рак легкого-13. В группе афатиниба отмечено достоверное уменьшение выраженности кашля и одышки, но не боли. Больные, получавшие афатиниб, отмечали улучшение общего и физического состояния, лучшую способность к умственной деятельности по сравнению с группой химиотерапии. Авторы делают вывод о преимуществе афатиниба в контроле симптомов болезни и лучшей переносимости по сравнению с химиотерапией.

Данное исследование является самым крупным среди подобных работ по сравнению эффективности ингибиторов тирозинкиназы и химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена EGFR. Важным достоинством данного исследования является использование в контрольной группе самого эффективного режима для лечения больных с аденокарциномой, каковым является комбинация цисплатина и пеметрекседа. В более ранних работах были использованы комбинации карбоплатина и паклитаксела или цисплатина и гемцитабина. В очередной раз ингибиторы тирозинкиназы, в частности, афатиниб, продемонстрировали свое преимущество по сравнению с химиотерапией в качестве первой линии системного лечения у больных немелкоклеточным раком легкого с наличием мутации гена EGFR.

Несмотря на высокую активность ингибиторов тирозинкиназы мутированного EGFR, у всех больных впоследствии развивается резистентность к этим препаратам и прогрессирование заболевания. Основным механизмом развития резистентности является дополнительная мутация T790M в 20 экзоне гена EGFR, следствием которого является потеря чувствительности к ингибиторам первого поколения. Афатиниб, в отличие от гефитиниба и эрлотиниба, демонстрировал противоопухолевую активность на клеточных линиях рака легкого с наличием мутации T790M. Вот почему интерес вызывало исследование LUX-Lung 4, в котором афатиниб в дозе 50 мг внутрь ежедневно назначали больным немелкоклеточным раком легкого, которые прогрессировали на фоне приема гефитиниба и эрлотиниба [3]. При этом оговаривалось, что продолжительность приема ингибиторов тирозинкиназы в первой линии должна составлять не менее 12 недель. Исследование было проведено в Японии и в него было включено 62 больных: у 45 (73%) имелась мутация гена EGFR, у 11 отсутствовала мутация и у 6 больных мутация не определялась в связи с отсутствием опухолевой ткани для выполнения анализа. Оценка лечения афатинибом была проведена у 61 больного, из них у 5 (8%) зарегистрирована частичная регрессия опухоли и еще у 35 (57%) стабилизация на срок более 6 недель. Большинство регрессий наблюдали в ближайшие 8 недель от начала приема препарата, медиана их продолжительности составила 24 недели. Медиана времени до прогрессирования составила 4,4 месяца при медиане продолжительности жизни 18,4 месяца. Наблюдаемый эффект афатиниба не зависел от пола, какой препарат из группы ингибиторов тирозинкиназы получал больной ранее (гефитиниб или эрлотиниб), числа предшествующих линий химиотерапии и характера мутации гена эпидермального фактора роста.

У двух больных прогрессирование сопровождалось появлением мутации T790M по данным повторной биопсии. У одного больного на фоне приема афатиниба получена стабилизация процесса в течение 9 месяцев, у другого наблюдали короткую (1 месяц) стабилизацию опухолевого процесса.

У всех больных отмечены побочные эффекты на фоне приема афатиниба, что потребовало редукции дозы препарата с 50 мг до 40 мг у 69% больных. Наиболее часто наблюдали диарею (100%), кожную сыпь (92%) и стоматит (86%). Частота этих осложнений 3 степени составила 37%, 27% и 10% соответственно. Лечение было прекращено досрочно по причине токсичности у 18 (29%) пациентов.

Афатиниб является представителем второго поколения ингибиторов тирозинкиназы эпидермального фактора роста. Препарат показал, как и другие ингибиторы ранее, свою эффективность в сравнении с платиносодержащей химиотерапией в качестве первой линии у больных с мутированным эффектом. Афатиниб обладает умеренной эффективностью у больных с прогрессированием на фоне ранее назначенных ингибиторов тирозинкиназы в качестве системной терапии третьей-четвертой линии. Несмотря на умеренный противоопухолевый эффект и короткий срок медианы времени до прогрессирования, общая продолжительность жизни больных составила более 18 месяцев. Не получено убедительных свидетельств, что афатиниб эффективен у больных с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы вследствие повторной мутации Т790М из-за малого числа наблюдений. Следует продолжить изучение этого препарата у данной группы больных. Проведенные исследования свидетельствуют в пользу большей кожной и гастроинтестинальной токсичности афатиниба по сравнению с препаратами первого поколения. Препарат афатиниб зарегистрирован в России под торговым названием Гиотриф для лечения больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена EGFR, ранее не получавших ингибиторов тирозинкиназы. Для определения места афатиниба в лечении больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена EGFR потребуется проведение дополнительных рандомизированных исследований, в том числе и прямого сравнения с широко используемыми представителями первого поколения – гефатинибом и эрлотинибом.

Литература:

  1. Sequist LV, Yang JC-H, Yamamoto N, et al: Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31:3327-3334, 2013.
  2. Yang JC-H, Hirsh V, Schuler M, et al: Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: A phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31:3342-3350, 2013.
  3. Katakami N, Atagi S, Goto K, et al: LUX-Lung 4: A phase II trial of afatinib in patients with advanced non–small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib, gefitinib, or both. J Clin Oncol 31:3335-3341, 2013.