Новости онкологии

28.10.2013

Исследование BEATRICE: добавление к адъювантной химиотерапии бевацизумаба не улучшает результаты лечения операбельного тройного негативного рака молочной железы

Председатель Профессионального общества онкологов-химиотерапевтов, руководитель отделения клинической фармакологии профессор С.А. Тюляндин С.А. Тюляндин
Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва


В сентябрьском номере Lancet Oncology опубликованы результаты ожидавшегося с большим интересом исследования BEATRICE, в котором принимали участие многие российские центры. В этом исследовании оценивали назначение бевацизумаба в качестве адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы с тройным негативным фенотипом. Применение бевацизумаба у больных с тройным негативным фенотипом имеет свое теоретическое и практическое обоснование. Известно, что у больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом отмечается повышение концентрации фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который является мишенью бевацизумаба [1]. Анализ исследования RIBBON-2, где бевацизумаб добавляли к химиотерапии второй линии метастатического рака, и исследования GeparQuinto, где бевацизумаб использовали на этапе неоадъювантной терапии, показали выигрыш от добавления моноклонального антитела у больных с тройным негативным фенотипом.

В исследование BEATRICE включались больные с операбельным раком молочной железы в стадии T1b-T3, HER-2 негативные и отрицательные или с низким (счет по Allrode 2-3) содержанием рецепторов эстрогенов или прогестерона по данным центральной лаборатории. Хирургическое лечение должно быть выполнено в течение 4-11 недель до рандомизации. Критериями включения были нормальная сократительная способность миокарда (фракция выбросы левого желудочка более 55%), нормальные показатели кроветворения, функции почек и печени, нормальные показатели артериального давления или контролируемая гипертензия. После оперативного лечения все больные получали адъювантную химиотерапию: как минимум 4 цикла антрациклинов или таксанов, как минимум 6-8 курсов комбинацией антрациклинов и таксанов (по 3-4 курса каждым). Больным, которым была выполнена органосохраняющая операция, проводилась лучевая терапия после завершения химиотерапии.

Больные были рандомизированы в группу плацебо или бевацизумаба в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 недели в течение одного года. Стратификация проводилась по числу метастазов в подмышечных лимфоузлах (0 vs 1-3 vs 4 и более), проводимой химиотерапии (антрациклины vs таксаны vs антрациклины и таксаны), рецепторному статусу (негативный vs низкий) и характеру оперативного вмешательства (органосохраняющая vs мастэктомия). В процессе первого года больные наблюдались каждые 3 недели, в течение последующих 2 лет каждые 3 месяца, затем каждые 6 месяцев. Ежегодно всем больным выполнялась маммография. В ходе исследования у больных определяли концентрацию в плазме VEGF-A и VEGFR-2.

Основным критерием была продолжительность безрецидивного периода, который определялся от момента рандомизации до возникновения локального или отдаленного прогрессирования заболевания, инвазивного рака в контрлатеральной молочной железы или смерти от любой причины. Вторичными критериями были общая продолжительность жизни и токсичность. В исследование планировалось включить 2530 больных с целью доказать увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости с 72% в группе химиотерапии до 78,2% в группе химиотерапии+бевацизумаб. Это соответствует снижению риска прогрессирования на 25% (HR=0,75).

За период 2007-2010 гг. в исследование были включены 2591 больная, которые были равномерно распределены между двумя группами согласно прогностическим факторам и характеру лечения. Медиана наблюдения составила 32 месяца. Химиотерапия в запланированном объеме была проведена у 92% в группе химиотерапиии и у 93% в группе химиотерапии+бевацизумаб. Запланированная продолжительность введения бевацизумуба была осуществлена у 68% больных. Основными причинами отмены бевацизумаба были токсичность и отказ от лечения.

3-летняя безрецидивная выживаемость в группе химиотерапии составила 82,7% и 83,7% в группе химиотерапии+бевацизумаб (HR=0,87, p=0.18). Характер прогрессирования (локальный, отдаленный, зоны метастазирования) не отличался в обеих группах. За период наблюдения 107 (8%) больных умерли в группе химиотерапии и 93 (7%) – в группе химиотерапии+бевацизумаб (HR=0,87, р=0,23). Смерть от прогрессирования рака молочной железы наступила у 95 и 86 больных соответственно.

Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 57% в группе химиотерапии и 72% в группе химиотерапии+бевацизумаб. Гематологическая токсичность была одинаковой в обеих группах. У больных, получавших бевацизумаб, чаще наблюдали гипертензию и протеинурию. Серьезная кардиотоксичность была зафиксирована у 19 больных в группе химиотерапии+бевацизумаб и у 2 больных в группе химиотерапии. Смерть от побочных эффектов отмечена у 4 и 3 больных соответственно.

Исследование BEATRICE показало, что добавление бевацизумаба к адъювантной химиотерапии не улучшает результаты лечения больных тройным негативным раком молочной железы. Следует отметить, что безрецидивная 3-летняя выживаемость в группе химиотерапии была существенно выше запланированной. Вероятно, это объясняется большой пропорцией больных (63% в той и другой группах) с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы. Не отмечено увеличение частоты развития отдаленных метастазов на фоне лечения бевацизумабом. Исследование концентрации VEGF-A и VEGFR-2 в плазме не имело прогностического или предиктивного значения.

Авторы делают вывод, что бевацизумаб не должен быть рекомендован в качестве адъювантной терапии у больных тройным негативным раком молочной железы.