Новости онкологии

04.10.2013

Адъювантное назначение гефитиниба не улучшает результаты лечения больных операбельным немелкоклеточным раком легкого

Председатель Профессионального общества онкологов-химиотерапевтов, руководитель отделения клинической фармакологии профессор С.А. Тюляндин С.А. Тюляндин
Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Ингибиторы тирозинкиназы (ТKI) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) изменили наше представление о лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Во-первых, обнаружение мутации гена EGFR высветило реальный механизм развития рака легкого, в частности, у некурящих. Во-вторых, использование TKI у больных с мутацией гена EGFR было одним из первых примеров успешной таргетной терапии, позволившей увеличить продолжительность жизни диссеминированных больных как минимум вдвое. В-третьих, это инициировало персонализированный подход к лечению НМРЛ, основанный на определении генетического повреждения в опухолевой ткани – мутации гена EGFR. Столь высокая клиническая эффективность TKI у метастатических больных давала надежду, что они будут эффективны в качестве адъювантной терапии больных НМРЛ с наличием мутации гена ЕGFR.

Доктор G. Goss и коллеги опубликовали результаты незаконченного исследования BR.19 по использованию гефитиниба (Иресса) в качестве адъювантной терапии у больных НМРЛ после выполнения радикального оперативного вмешательства [1]. Это исследование планировалось и было инициировано до того, как стало известным о наличии мутации гена EGFR, которая является предсказывающей высокую эффективность назначения ТКI. Поэтому в него включались все больные НМРЛ IB, II и IIIA стадиями независимо от морфологии, у которых было выполнено радикальное оперативное лечение не позднее 16 недель от рандомизации. Больные были рандомизированы в группу плацебо или гефитиниба в дозе 250 мг, которые получали ежедневно в течение 2 лет. Больные проходили обследование с включением рентгенографии грудной клетки каждые 3 месяца в течение первых 30 месяцев, каждые 6 месяцев в течение 4 и 5 годов, затем ежегодно. Основным критерием эффективности была общая продолжительность жизни. Дополнительными критериями были безрецидивная выживаемость и токсичность. Планировалось включение 1242 больных с целью доказать статистически достоверное увеличение медианы продолжительности жизни на 25% в группе гефитиниба по сравнению с плацебо. После получения сведений о значении мутации гена EGFR для реализации эффекта гефитиниба были предприняты усилия по коллекции образцов опухоли больных, включенных в исследование для определения вышеуказанной мутации. Исследование было прекращено досрочно после получение сведений об отсутствии эффективности гефитиниба по сравнению с симптоматической терапией в исследовании ISEL [2].

За период 2002-2005 годы в исследование было включено 503 больных, характеристика которых представлена в таблице 1. Обращает на себя внимание высокий процент (более высокий, чем в обычной популяции больных) включения в исследование женщин и больных с аденокарциномой – известными клиническими факторами, предсказывающими эффективность гефитиниба.

Таблица 1. Характеристика больных

  Гефитиниб (n=251) Плацебо (n=252)
Возраст 66 лет 67 лет
Пол:
– мужской
– женский
 
135 (54%)
116 (46%)
 
136 (54%)
116 (46%)
Раса:
– европеоидная
– азиатская
– другие
 
223 (93%)
6 (2%)
12 (5%)
 
235 (93%)
3 (1%)
14 (6$)
Гистология:
– аденокарцинома
– плоскоклеточный рак
– другие
 
150 (60%)
69 (27%)
32 (13%)
 
149 (59%)
71 (28%)
32 (13%)
Опыт курения:
– да
– нет
– неизвестно
 
224 (89%)
23 (9%)
4 (2%)
 
223 (88%)
19 (8%)
10 (4%)
Стадия:
– IB
– II
– IIIА
 
133 (53%)
87 (35%)
31 (12%)
 
127 (50%)
88 (35%)
37 (14%)

Медиана продолжительности приема гефитиниба и плацебо составила 4,8 (1-25) мес. и 8,9 (1-26) мес. соответственно. Редукция дозы была проведена у 39% больных в группе гефитиниба и у 20% в группе плацебо. Лечение было прекращено по причине токсичности у 15,3% и 3,3% больных соответственно, по инициативе больных – у 24% и 7% соответственно.

Лечение гефитинибом сопровождалось развитием кожной сыпи, диареи, анорексии и слабости 1-2 степени. Частота вышеуказанных осложнений 3-4 степени составляла 5-8%. У одного больного в каждой группе развились симптомы пневмонита. Умерли от токсичности 4 больных в группе гефитиниба и 3 больных в группе плацебо.

При медиане наблюдения 4,7 года из 503 больных умерло 219 (116 в группе гефитиниба и 103 в группе плацебо). Медиана времени продолжительности жизни составила 5,1 года в группе гефитиниба и не была достигнута в группе плацебо (HR=1.24, p=0.14). Медиана времени до прогрессирования составила 4,2 года в группе гефитиниба и не достигнута в группе плацебо (HR=1.22, p=0.15). При многофакторном анализе прием гефитиниба не влиял на медиану безрецидивной выживаемости и общей продолжительности жизни.

Среди 503 больных определение мутации гена EGFR было выполнено у 359 больных (173 и 186 в группе гефитиниба и плацебо соответственно). Мутация гена была обнаружена у 15 (4%) больных с аденокарциномой (7 в группе гефитиниба и 8 в группе плацебо). Прием гефитиниба не увеличил продолжительность времени до прогрессирования (HR=1.84, p=0.40) и общей продолжительности жизни (HR=3,16, p=0.15).

Данное исследование является единственным опубликованным опытом адъювантного назначения TKI для проведения адъювантной терапии радикально оперированным больным НМРЛ. С позиций сегодняшних знаний об эффективности TKI только у больных с наличием в опухоли мутации гена EGFR не стоит ожидать положительных результатов от адъювантного назначения гефитиниба всем больным НМРЛ.

Тем более что процент больных с мутацией в этом исследовании составил 4%, что значительно ниже обычных 9-12%, наблюдаемых в общей популяции европеоидных пациентов НМРЛ. А вот отсутствие какого-либо намека на улучшение результатов лечения у больных с мутацией вызывает удивление. Ибо это противоречит нашему успешному опыту применения TKI у метастатических больных.

Можем ли мы этот результат объяснить чисто случайным совпадением вследствие малого числа больных? Однако следует вспомнить, предсказывающий эффект мутации гена EGFR о высокой эффективности TKI был получен при анализе лечения всего 10 больных, 9 из которых достигли выраженного клинического эффекта [3]. Поэтому отсутствие даже намека на улучшение результатов лечения при лечении 7 больных скорее правда, чем артефакт.

Возможным объяснением низкой активности гефитиниба может служить кратковременность приема препарата. Вместо 24 месяцев медиана приема составила всего 4,8 месяца вследствие отказа больных от продолжения терапии или токсичности. Теоретически, отсутствие эффекта от TKI может быть объяснено меньшим значением сигнального пути EGFR для функционирования опухолевой клетки при ранних стадиях заболевания по сравнению с метастатическими больными.

Однако исследование BR.19 не способно ответить на данные вопросы. Будем надеяться, что проводимые в настоящее время исследования по адъювантному назначению ТKI у больных НМРЛ с наличием мутации гена EGFR (исследование RADIANT у европейской, китайское и японское исследования у азиатской популяции больных) дадут окончательный ответ об эффективности такого лечебного подхода. До тех пор, основываясь на результатах исследования BR.19, не следует рекомендовать назначение ТKI для адъювантной терапии больных операбельным НМРЛ, в том числе с мутацией гена EGFR в опухоли.

Литература:

  1. Goss G, O’Callaghan C, Lorimer I, et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR.19 study. J. Clin. Oncol. 2013, 31:3320-26.
  2. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicenter study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005, 366:1527-37.
  3. Lynch T, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N.Engl. J.Med. 2004, 350:2129-2139.