02.09.2013
Е.Н. Имянитов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Ген BRAF кодирует серин-треониновую киназу, участвующую в передаче пролиферативного каскада. В норме активация белков семейства RAF происходит только при поступлении к клетке сигнала к делению. В опухолях человека, в частности в более чем 50% меланом, ген BRAF может подвергаться мутации – в результате трансформированные клетки приобретают способность к автономному делению. Сведения о спектре мутаций BRAF несколько видоизменились на протяжении десятилетия с момента их идентификации.
Изначально наибольшее внимание уделялось самой известной мутации - 1799T>A, приводящей к замене валина на глутаминовую кислоту в позиции 600 (V600E). Примечательно, что стандартная диагностическая тест-система cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test, применяющаяся для отбора больных на клинические испытания и рутинное определение статуса BRAF, также ориентирована на детекцию аллеля 1799T>A. Появление первого специфического ингибитора мутированного BRAF – препарата вемурафениб – пробудило интерес к более систематическому выявлению мутаций BRAF.
Оказалось, что до 15-20% активирующих событий BRAF составляют другие нуклеотидные замены, которые, в частности, не выявляются молекулярно-диагностическим компаньоном вемурафениба – упомянутой выше системой cobas® 4800 [Moreau et al., 2012; Greaves et al., 2013; Heinzerling et al., 2013]. Это обстоятельство требует пересмотра стандартных подходов к тестированию BRAF, а также отдельного обсуждения вопроса о чувствительности меланом с заменами V600K, V600R, V600D и V600M к терапии ингибиторами мутированного BRAF.
Ascierto et al., 2013 опубликовали первое систематическое клиническое исследование, в которое включались не только пациенты с мутацией V600E (n = 76), но и с заменой V600K (n = 16); для ингибирования мутированного BRAF использовался препарат дабрафениб (GSK2118436). В целом, дабрафениб проявил ожидаемо хорошую активность по отношению к BRAF-ассоциированным меланомам. Хотя частоты ответов для пациентов с мутациями V600E и V600K несколько отличались, сопоставление графиков динамики размера опухолевых очагов (“waterfalls”) продемонстрировало сходные тенденции; общая продолжительность жизни пациентов соcтавила 13.1 и 12.9 месяцев, соответственно.
Langer, 2013 представляет исключительно последовательное, систематическое сравнение результатов клинических испытаний гефитиниба, эрлотиниба и афатиниба на пациентах с EGFR-мутированным раком лёгкого. В этом аналитическом обзоре обращает на себя внимание заявление автора, предлагающее объявить мораторий на рандомизированное сопоставление препаратов подобного класса с традиционной цитостатической терапией; данное утверждение основывается на твёрдо доказанной, прекрасно воспроизводимой, беспрецедентной чувствительности опухолей с мутацией EGFR к специфическим ингибиторам этой тирозинкиназы.
Adey et al., 2013 опубликовали результаты полногеномного исследования самой известной клеточной линии - HeLa. Эта линия, полученная из опухоли шейки матки, названа первыми буквами имени и фамилии пациентки Генриетты Лакс (Henrietta Lacks). Авторы работы отмечают, что данная клеточная линия упоминается в более чем 74000 (0.3%) абстрактах базы PubMed! Интересно, что история этой линии отражает не только научные, но и этические тенденции в биомедицинской науке.
Сами клетки были переведены в культуру в 1951 г. без ведома и согласия (!) самой больной – в то время подобные процедуры не считались необходимыми. В 1980-х в научных изданиях были опубликованы многие медицинские нюансы, сопряжённые с заболеванием Генриетты Лакс – опять же без разрешения её родственников. Публикация сведений о геноме HeLа в прошедшем месяце вызвала озабоченность у потомков этой пациентки, что стало предметом для обсуждения на страницах прессы и новостных интернет-ресурсов. В целом, семья Генриетты Лакс с пониманием относится к огромной научной значимости клеток HeLa и настаивает лишь на разумном контроле доступа к соответствующей персональной информации.
Alexandrov et al., 2013 опубликовали результаты полногеномного исследования более 7 тысяч опухолей, представленных новообразованиями различных локализаций и гистологических типов. Биоинформатический анализ позволил вычленить более 20 мутационных профилей (“signatures”), отражающих варианты молекулярного патогенеза неоплазм. Весьма вероятно, что эта работа станет «канонической» по аналогии с исследованием Perou et al., 2000, продемонстрировавшем существование экспрессионных подтипов рака молочной железы.
Литература
Adey A, Burton JN, Kitzman JO, Hiatt JB, Lewis AP, Martin BK, Qiu R, Lee C, Shendure J. The haplotype-resolved genome and epigenome of the aneuploid HeLa cancer cell line. Nature. 2013 Aug 8;500(7461):207-11.
Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, Biankin AV, Bignell GR, Bolli N, Borg A, Børresen-Dale AL, Boyault S, Burkhardt B, Butler AP, Caldas C, Davies HR, Desmedt C, Eils R, Eyfjörd JE, Foekens JA, Greaves M, Hosoda F, Hutter B, Ilicic T, Imbeaud S, Imielinsk M, Jäger N, Jones DT, Jones D, Knappskog S, Kool M, Lakhani SR, López-Otín C, Martin S, Munshi NC, Nakamura H, Northcott PA, Pajic M, Papaemmanuil E, Paradiso A, Pearson JV, Puente XS, Raine K, Ramakrishna M, Richardson AL, Richter J, Rosenstiel P, Schlesner M, Schumacher TN, Span PN, Teague JW, Totoki Y, Tutt AN, Valdés-Mas R, van Buuren MM, van 't Veer L, Vincent-Salomon A, Waddell N, Yates LR; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative; ICGC Breast Cancer Consortium; ICGC MMML-Seq Consortium; ICGC PedBrain, Zucman-Rossi J, Futreal PA, McDermott U, Lichter P, Meyerson M, Grimmond SM, Siebert R, Campo E, Shibata T, Pfister SM, Campbell PJ, Stratton MR. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013 Aug 22;500(7463):415-21.
Ascierto PA, Minor D, Ribas A, Lebbe C, O'Hagan A, Arya N, Guckert M, Schadendorf D, Kefford RF, Grob JJ, Hamid O, Amaravadi R, Simeone E, Wilhelm T, Kim KB, Long GV, Martin AM, Mazumdar J, Goodman VL, Trefzer U. Phase II Trial (BREAK-2) of the BRAF Inhibitor Dabrafenib (GSK2118436) in Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2013 (in press).
Greaves WO, Verma S, Patel KP, Davies MA, Barkoh BA, Galbincea JM, Yao H, Lazar AJ, Aldape KD, Medeiros LJ, Luthra R. Frequency and spectrum of BRAF mutations in a retrospective, single-institution study of 1112 cases of melanoma. J Mol Diagn. 2013 Mar;15(2):220-6.
Heinzerling L, Kühnapfel S, Meckbach D, Baiter M, Kaempgen E, Keikavoussi P, Schuler G, Agaimy A, Bauer J, Hartmann A, Kiesewetter F, Schneider-Stock R. Rare BRAF mutations in melanoma patients: implications for molecular testing in clinical practice. Br J Cancer. 2013 May 28;108(10):2164-71.
Langer CJ. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Is Afatinib Better or Simply Newer? J Clin Oncol. 2013 (in press).
Moreau S, Saiag P, Aegerter P, Bosset D, Longvert C, Hélias-Rodzewicz Z, Marin C, Peschaud F, Chagnon S, Zimmermann U, Clerici T, Emile JF. Prognostic value of BRAF(V600) mutations in melanoma patients after resection of metastatic lymph nodes. Ann Surg Oncol. 2012 Dec;19(13):4314-21.
Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, Pollack JR, Ross DT, Johnsen H, Akslen LA, Fluge O, Pergamenschikov A, Williams C, Zhu SX, Lønning PE, Børresen-Dale AL, Brown PO, Botstein D. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000 Aug 17;406(6797):747-52.
