Новости онкологии

21.08.2013

FASTACT-2 («действуй быстро-2»): демонстрирует существенное улучшение результатов у больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена EGFR

FASTACT-2 («действуй быстро-2»): демонстрирует существенное улучшение результатов у больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена EGFR Тюляндин Сергей Алексеевич

Российский онкологический научный центр
им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва


В июльском номере Lancet Oncology опубликованы результаты рандомизированного исследования FASTACT-2 (название исследования дословно можно перевести как «действуй быстро»), в котором сравнивали прерывистый режим назначения химиотерапии и эрлотиниба в сравнении с химиотерапией только у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) [1].

Идея прерывистого назначения химиотерапии и ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (TKI EGFR) проистекает из предположения, что TKI уменьшает пролиферативную активность опухолевых клеток и уменьшает эффективность проводимой на этом фоне химиотерапии. Это служило одним из объяснений неудачных результатов больших рандомизированных исследований по совместному использованию химиотерапии и TKI EGFR у больных НМРЛ (исследования TRIBUTE, TALENT и INTACT-1 и 2) [2-4]. В предклинических моделях именно последовательное назначение химиотерапии и ингибиторов TKI демонстрировало наибольшую противоопухолевую активность. На основании этого был предложен режим последовательного назначения химиотерапии (цисплатин 75 мг/м2 или карбоплатин AUC × 5 в 1 день и гемцитабин 1250 мг/м2 1 и 8 дни каждые 4 недели, эрлотиниб 150 мг внутрь 15-28 день, всего 6 курсов). Авторы назвали его intercalated, что мы переводим как последовательный или прерывистый. В рамках рандомизированной II фазы последовательное назначение химиотерапии и эрлотиниба привело к относительному снижению риска прогрессирования на 53% по сравнению с химиотерапией только при проведении первой линии системной терапии НМРЛ [5].

Эти позитивные результаты послужили основанием для проведения рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования III фазы FASTACT-2. В исследование включались больные метастатическим НМРЛ, которые в качестве первой линии системной терапии получали 6 курсов последовательной химиотерапии и эрлотиниба или химиотерапии и плацебо. Рандомизация проводилось в соотношении 1:1, стратификация проводилась по следующим параметрам: стадия (IIIB vs IV), гистология (аденокарцинома vs другие), курение (курильщик vs бывший курильщик vs не куривший) и режим химиотерапии (цисплатин vs карбоплатин). После 6 химиотерапии больные продолжали получать эрлотиниб или плацебо с 15 по 28 дни до прогрессирования или признаков токсичности. В случае прогрессии больным, получавшим плацебо, назначали эрлотиниб в качестве терапии второй линии. Противопоказанием к включению служили: общее состояние по шкале ЕCOG 2 и более, предшествующая терапия TKI EGFR, наличие метастазов в головной мозг. Предоперационная или адъювантная химиотерапия была разрешена, если интервал между ее окончанием и включением в исследование был более 6 месяцев. Основным критерием эффективности была PFS, также проводился анализ времени до прогрессирования, общей продолжительности жизни, частоты объективных эффектов и токсичности. Исследование проводилось в странах Азии (Китай, Индонезия, Южная Корея, Филиппины, Тайвань и Таиланд). Параллельно в рамках этого исследования опухолевая ткань тестировалась на наличие мутации гена EGFR.

В исследование был включен 451 больной. В азиатской популяции 40% больных были женщины, 90% больных имели метастатический процесс на момент включения в исследование, частота наличия аденокарциномы и отсутствия курения в анамнезе составили 75% и 50% соответственно. Образцы опухолевой ткани были доступны у 301 (67%) больного, анализ мутации гена EGFR удалось выполнить у 241 (53%) больного. Мутация гена была обнаружена у 97 (40%) больных. У 210 (47%) больных информации о наличии или отсутствии мутации нет.

Большинство (92%) больных получили в качестве химиотерапии комбинацию цисплатина и гемцитабина. Вследствие токсичности лечение было прекращено досрочно у 7% в каждой группе. Доза препаратов была редуцирована у 24% больных в группе эрлотиниба и у 14% в группе плацебо. Средний срок наблюдения составил 28 месяцев.

В таблице 1 представлены результаты лечения в общей группе больных и отдельно в зависимости от статуса мутации гена EGFR. Добавление эрлотиниба достоверно увеличило время до прогрессирования, общую продолжительность жизни и частоту объективного эффекта по сравнению с группой плацебо. Следует сказать, что 79% больных в группе плацебо при прогрессировании заболевания получали эрлотиниб в качестве терапии второй линии, что, вероятно, уменьшило разницу в продолжительности жизни между двумя группами. Выигрыш в улучшении результатов был достигнут за счет больных с мутацией гена EGFR. Особенно впечатляют цифры общей продолжительности жизни (31,4 месяца) и частоты объективных эффектов (84%). Добавление эрлотиниба к химиотерапии у больных с отсутствием мутации не сказалось на результатах терапии. В группе больных с неизвестным статусом отмечено достоверное улучшение результатов при назначении эрлотиниба, вероятно, за счет больных с наличием мутации (можно думать, что таких больных было не менее 40%).

Таблица 1. Результаты лечения больных НМРЛ в исследовании FASTACT-2

  Химиотерапия + эрлотиниб Химиотерапия + плацебо НR P
Общая группа (n=451)
PFS 7.6 мес. 6.0 мес. 0.57 <0.0001
OS 18.3 мес. 15.2 мес. 0.79 0.04
OR 43% 18%   <0.0001
Больные с мутацией EGFR (n=97)
PFS 16.8 мес. 6.9 мес. 0.25 <0.0001
OS 31.4 мес. 20.6 мес. 0.48 0.009
OR 84% 15%   <0.0001
Больные c диким типом EGFR (n=136)
PFS 6.7 мес. 5.9 мес. 0.97 0.84
OS 14.9 мес. 12.2 мес. 0.77 0.16
OR 26% 19%   0.35
Больные c неизвестным EGFR (n=241)
PFS 7.1 мес. 6.0 мес. 0.61 0.0009
OS 18.1 мес. 16.2 мес. 0.93 0.64

Включение эрлотиниба в схему лечения увеличило токсичность терапии, в первую очередь, за счет присоединения кожной сыпи и диареи. Между тем кожная токсичность и диарея 3 степени отмечена лишь у 5% и 1% больных соответственно. Частота гематологической токсичности была одинаковой в обеих группах. Частота любой токсичности 3-4 степени составила 34% и 31% в группе эрлотиниба и плацебо соответственно. У всех больных проведена оценка качества жизни. В группе больных, получивших химиотерапию и эрлотиниб, отмечено удлинение интервала до симптоматического прогрессирования и снижения статуса ECOG по сравнению с больными, получавшими только химиотерапию.

Авторы делают вывод об эффективности прерывистого назначения эрлотиниба в сочетании с химиотерапией в качестве лекарственной терапии первой линии у больных НМРЛ с наличием мутации гена EGFR, а также у больных с неизвестным статусом мутации. Последнее наверное справедливо для азиатской популяции, где частота мутации очень высока (около 40% в исследовании FASTFACT-2) и вряд ли применимо к российской популяции, где частота мутации составляет 11%. В очередной раз исследование FASTACT-2 указывает на нерешенность вопроса о наличии биопсийного материала, пригодного для постановки морфологического диагноза и последующего молекулярно-генетического тестирования у больных метастатическим НМРЛ. Образцы ткани имелись у 61% больных, успешный анализ на наличие мутации гена EGFR был выполнен у 54% пациентов. В России ситуация еще хуже. У трети больных НМРЛ диагноз выставляют на основании клинико-диагностических данных без морфологического или цитологического подтверждения. Еще у одной трети диагноз подтвержден цитологически, что не позволяет сегодня определить статус мутации. И только у трети больных имеется материал для проведения морфологического исследования, который потенциально может быть использован для молекулярно-генетического анализа. Нам следует стремиться выполнить биопсию и получить образец опухолевой ткани, ибо уже сегодня сведения, полученные при изучении опухоли, определяют тактику лечения больного.

В данном исследования меня поразили результаты лечения больных с наличием мyтации EGFR в группе химиотерапии и эрлотиниба. Частота объективного эффекта составила 84%, время до прогрессирования почти 17 месяцев и общая продолжительность жизни 31,4 месяца. Разве можно было мечтать о таких цифрах при лечении химиорезистентного НМРЛ, при котором еще недавно казались недостижимыми медиана продолжительности жизни 10 месяцев и частота объективного эффекта 40%. Следует подчеркнуть, что такой выдающийся результат был достигнут при использовании прерывистого назначения дорогостоящего эрлотиниба (уменьшение суммарной дозы на 50%), что существенно снижает стоимость проводимого лечения.

Данное исследование решает и другую проблему у больных НМРЛ с наличием мутации гена EGFR. Проведенные исследования указывают, что назначение ингибиторов ТК EGFR в первой линии системной терапии имеет преимущество перед химиотерапией за счет достижения увеличения продолжительности времени до прогрессирования при меньшей токсичности [6]. Однако практически это часто неосуществимо, ибо на момент начала терапии у врача нет сведений о наличии статуса гена EGFR, а откладывать терапию невозможно по клинической ситуации. В этом случае предлагается в качестве системной терапии первой линии использовать цитостатики, назначая ингибиторы ТК в качестве второй линии. Сегодня прерывистый режим позволяет после назначения больным химиотерапии определить статус гена EGFR (на это обычно требуется 6-8 рабочих дней) и в случае мутации присоединить с 14 дня ингибиторы ТК.

Следует поздравить авторов исследования с блестящими результатами, которые являются следствием нашего лучшего понимания биологических свойств рака легкого. Последовательное назначение химиотерапии и TKI EGFR можно уже сегодня рекомендовать к клиническому применению.

Литература

  1. Wu Y.L., Lee J.S., S Thongprasert S et al., Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial. Lancet Oncol 2013; 14: 777-86.
  2. Giaccone G, Herbst R, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: A phase III trial- INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22: 785-94.
  3. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al, for the TALENT Study Investigators. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and gemcitabine (GC) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23 (suppl): 617 (abstr 7010).
  4. Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5892-99.
  5. Mok T.S., Wu Y.L., Yu C.J. et al. Randomized, placebo-controlled, phase II study of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5080-87.
  6. Xu C., Zhou Q., Wu Y.L. Can EGFR-TKIs be used in fi rst line treatment for advanced non-small cell lung cancer based on selection according to clinical factors? A literature-based meta-analysis. J Hematol Oncol 2012; 5: 62-77.