Новости онкологии

05.08.2013

Главные клинические события в молекулярной онкологии: июль 2013

Е.Н. Имянитов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Генетический код состоит всего из четырех «букв» (оснований ДНК) – аденина (adenine, А), гуанина (guanine, G), цитозина (cytosine, C) и тимина (thymine, T). Эти 4 «буквы» формируют триплеты (кодоны); соответственно, существует 64 возможных «слова» – комбинации из трех нуклеотидов. «Словарный запас» генома значительно меньше возможностей «генетического алфавита» – действительно, кодированию подлежит «всего» 20 аминокислот и сигнал остановки трансляции (стоп-кодон). Таким образом, 64 триплета кодируют лишь 21 смысловую детерминанту. Получается, что практически каждая аминокислота имеет несколько альтернативных вариантов кодировки. Нуклеотидные замены, которые не меняют смысл кода, называются «молчащими» («синонимичными») мутациями. Например, замена Т на Ц в третьей позиции триплета ТТТ не отражается на аминокислотной последовательности белка, т.к. получившийся кодон – ТТЦ – также кодирует фенилаланин. Означает ли это, что все подобные замены не могут иметь никаких биологических последствий?

В 2011 г. появилась одна из первых работ, продемонстрировавших возможную функциональную значимость унаследованных синонимичных замен [Brest et al., 2011]. В основе подобного феномена лежит изменение взаимодействия вовлеченного участка ДНК с комплементарной микроРНК [Brest et al., 2011]. В июле 2013 г. опубликовано новое свидетельство подобного явления, причем в данном случае речь идет о соматическом опухоль-специфическом мутагенезе [Gartner et al., 2013]. Авторы произвели полногеномный анализ образцов меланомы и выявили синонимичную мутацию в гене BCL2L12 (F17F). Исследование расширенной выборки опухолей обнаружило подобную замену в 12 (4%) из 285 новообразований. Эта мутация сопровождалась увеличением экспрессии продукта гена BCL2L12 вследствие нарушения взаимодействия с микроРНК has-miR-671-5p.

Вемурафениб – специфический ингибитор мутированной серин-треониновой киназы BRAF – успешно применяется для лечения меланом, содержащих активирующую аминокислотную замену в 600-м кодоне. Вопрос о потенциальной чувствительности других разновидностей опухолей, содержащих такую же мутацию, остается открытым. Например, применение вемурафениба при карциномах толстой кишки оказалось безрезультатным, в то время как в отношении новообразований легкого и щитовидной железы накапливается положительный опыт [Gautschi et al., 2012; Prahallad et al., 2012; Kim et al., 2013; Rosove et al., 2013]. Munoz et al. (2013) добавили к этим нозологиям еще 1 заболевание: они описали случай волосато-клеточного лейкоза (лейкоза ворсистых клеток), при котором наблюдалась мутация BRAF V600E и были исчерпаны все возможности для химиотерапии. Назначение вемурафениба продемонстрировало выраженный лечебный эффект.

Sequist et al. (2013) опубликовали результаты рандомизированного исследования нового тирозинкиназного ингибитора (ТКИ) – афатиниба. Афатиниб является «пан-HER» ингибитором, проявляя активность по отношению ко всем тирозинкиназам семейства рецептора эпидермального фактора роста – EGFR (HER1), ERBB2 (HER2) и ERBB4 (HER4). Как и хорошо известные ТКИ – иресса и тарцева, афатиниб демонстрирует наибольший эффект по отношению к опухолям легкого, содержащим активирующие мутации EGFR. Sequist et al. (2013) сравнивали активность афатиниба с комбинацией цисплатин + пеметрексед в первой линии терапии рака легкого; для пациентов с наиболее изученными мутациями – микроделециями в экзоне 19 и нуклеотидными заменами в кодоне 858 – время до прогрессирования составило 13.6 мес. и по сравнению с 6.9 мес. в группе химиотерапии.

Из опубликованных обзоров большой интерес вызывает работа Poduri et al. (2013). В данной статье обсуждается абсолютно неожиданный и малоизученный аспект молекулярной патологии у человека. До последнего момента считалось, что соматические мутации характерны исключительно для опухолевых тканей. Poduri et al. (2013) систематизируют сведения о причастности соматического мутагенеза к некоторым заболеваниям нервной системы.

Литература

  1. Brest P, Lapaquette P, Souidi M, Lebrigand K, Cesaro A, Vouret-Craviari V, Mari B, Barbry P, Mosnier JF, Hébuterne X, Harel-Bellan A, Mograbi B, Darfeuille-Michaud A, Hofman P. A synonymous variant in IRGM alters a binding site for miR-196 and causes deregulation of IRGM-dependent xenophagy in Crohn's disease. Nat Genet. 2011 Mar; 43(3): 242-5.
  2. Gartner JJ, Parker SC, Prickett TD, Dutton-Regester K, Stitzel ML, Lin JC, Davis S, Simhadri VL, Jha S, Katagiri N, Gotea V, Teer JK, Wei X, Morken MA, Bhanot UK; NISC Comparative Sequencing Program, Chen G, Elnitski LL, Davies MA, Gershenwald JE, Carter H, Karchin R, Robinson W, Robinson S, Rosenberg SA, Collins FS, Parmigiani G, Komar AA, Kimchi-Sarfaty C, Hayward NK, Margulies EH, Samuels Y. Whole-genome sequencing identifies a recurrent functional synonymous mutation in melanoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2013.
  3. Gautschi O, Pauli C, Strobel K, Hirschmann A, Printzen G, Aebi S, Diebold J. A patient with BRAF V600E lung adenocarcinoma responding to vemurafenib. J Thorac Oncol. 2012 Oct; 7(10): e23-4.
  4. Kim KB, Cabanillas ME, Lazar AJ, Williams MD, Sanders DL, Ilagan JL, Nolop K, Lee RJ, Sherman SI. Clinical Responses to Vemurafenib in Patients with Metastatic Papillary Thyroid Cancer Harboring BRAF (V600E) Mutation. Thyroid. 2013 (in press).
  5. Poduri A, Evrony GD, Cai X, Walsh CA. Somatic mutation, genomic variation, and neurological disease. Science. 2013 Jul 5; 341(6141): 1237758.
  6. Prahallad A, Sun C, Huang S, Di Nicolantonio F, Salazar R, Zecchin D, Beijersbergen RL, Bardelli A, Bernards R. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF (V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 2012 Jan 26; 483(7387): 100-3.
  7. Rosove MH, Peddi PF, Glaspy JA. BRAF V600E inhibition in anaplastic thyroid cancer. N Engl J Med. 2013 Feb 14; 368(7): 684-5.
  8. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, O'Byrne K, Hirsh V, Mok T, Geater SL, Orlov S, Tsai CM, Boyer M, Su WC, Bennouna J, Kato T, Gorbunova V, Lee KH, Shah R, Massey D, Zazulina V, Shahidi M, Schuler M. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations. J Clin Oncol. 2013 (in press).