Новости онкологии

13.05.2013

Гадания на «белковой гуще»: предсказательная роль белка ERCC1 в суждениях о чувствительности немелкоклеточного рака легкого к платиносодержащей химиотерапии

Считается, что низкий уровень экспрессии белка ERCC1 в опухолевых клетках предсказывает чувствительность немелкоклеточного рака легкого к платиносодержащей химиотерапии. Исследование, опубликованное 21 марта 2013 года в Медицинском журнале Новой Англии, ставит под сомнение эту точку зрения.

Белок комплиментарной эксцизионной репарации ДНК (ERCC1) играет ключевую роль в процессе восстановления ДНК за счет распознавания и удаления одиночных, ошибочно спаренных нуклеотидов. Молекулярные процессы, обеспечивающие быстрое восстановление поврежденной ДНК, определяют резистентность опухолевых клеток к химиотерапии. Низкая экспрессия в злокачественных клетках белка ERCC1 может вести к замедлению репарации поврежденной ДНК, что, как предполагалось, делает опухолевую клетку более чувствительной к платиносодержащей химиотерапии. Был проведен ряд ретроспективных исследований, показавших, что низкий уровень экспрессии ERCC1 определяет успешность химиотерапии препаратами платины в адъювантных режимах при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Таким образом, белок ERCC1 стал рассматриваться некоторыми исследователями как маркер чувствительности НМРЛ к химиотерапии. Более того, в нашей стране многие специалисты строили на данном предположении диссертации, исследования (опять же ретроспективные) и даже создавали целые научные направления.

Люк Фрибулет с коллегами из Национального института здравоохранения и медицинских исследований (Париж, Франция), оценивая экспрессию белка ERCC1 на образцах опухолевой ткани 494 пациентов с НМРЛ, выявили положительное окрашивание в 78% случаях. Последующий анализ показал, что выживаемость пациентов с низким уровнем экспрессии белка ERCC1, получавших химиотерапию препаратами платины, не отличалась от выживаемости пациентов, которым химиотерапия не проводилась (отношение рисков – ОР=1,16, 95% ДИ 0,64–2,10, p=0,64). Неожиданными оказались результаты, показавшие обратную зависимость: пациенты с высоким уровнем экспрессии ERCC1 имели преимущество в выживаемости на фоне химиотерапии препаратами платины (ОР=0,78, 95% ДИ 0,58–1,05, p=0,09).

На настоящий момент известно о 4 изоформах ERCC1, образующихся с помощью альтернативного сплайсинга, и только одна из них – ERCC1-202 – является функционально активной, способной восстанавливать ДНК, поврежденную препаратами платины. Авторы сообщения обращают наше внимание на тот факт, что в большей части проведенных исследований применялся иммуногистохимический метод определения уровня экспрессии ERCC1. Для этого чаще выбирали мышиное моноклональное антитело 8F1. Но, как и любые другие коммерческие антитела, 8F1 способно соединяться со всеми изоформами белка ERCC1. Т.е. с помощью иммуногистохимического метода невозможно определить, какая изоформа присутствует в опухолевой ткани. Окраска нефункциональных изоформ ERCC1 может привести к ложным выводам о резистентности НМРЛ к терапии препаратами платины.

Более того, были пересмотрены образцы опухолевой ткани 589 пациентов с НМРЛ, включенных в исследование IALT, в котором пациенты с низким уровнем экспрессии ERCC1 имели лучшие показатели выживаемости при назначении платиносодержащей химиотерапии. Результаты пересмотра не подтвердили первоначальный вывод. Для повторной окраски образцов опухолевой ткани были использованы антитела той же фирмы, но из другой партии. Авторы делают вывод, что за несколько лет характеристики антител могли измениться, что могло быть связано с изменением их титра, аффинности, чистоты и даже эпитопа.

Таким образом, на настоящий момент белок ERCC1 потерял статус маркера чувствительности НМРЛ к химиотерапии препаратами платины. Возможно, в будущем он вернет себе этот статус в другом качестве, в виде своей функциональной изоформы ERCC1-202. Но для этого необходимо научиться правильно определять ее экспрессию в опухолевой ткани.

Новость подготовил: Р.Т. Абдуллаев, к.м.н., ассистент кафедры онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Источник: Friboulet L, Olaussen KA, Pignon JP, et al. ERCC1 isoform expression and DNA repair in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2013, Mar 21; 368(12): 1101-10.