Новости онкологии

25.03.2013

Возможности использования анти-HER2 терапии у пациенток с люминальным HER2-негативным раком молочной железы

Появление анти-HER2 препаратов (трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб, T-DM1) произвело революцию в лечении HER2-позитивного рака молочной железы (РМЖ). Благодаря их внедрению в клиническую практику пациентки с HER2-позитивными опухолями, ранее считавшиеся наиболее неблагоприятной группой, имеют выживаемость, превышающую таковую у больных с HER2-негативным заболеванием. Так, одно только добавление трастузумаба к химиотерапии таксанами позволило увеличить медиану выживаемости больных HER2-позитивным РМЖ на 7-9 месяцев, что оказалось сопоставимо с выигрышем, достигнутым от предшествующих 10 лет модификации режимов химиотерапии [4].

Однако гиперэкспрессия HER2 (и/или амплификация кодирующего его гена), позволяющая назначить анти-HER2 терапию, обнаруживается лишь в ~20% опухолей молочной железы. Для лечения остальных больных анти-HER2 терапия не используется, что обосновывалось результатами ранних клинических исследований, показавших отсутствие выигрыша от назначения трастузумаба при лечении больных распространенным РМЖ, не имеющим гиперэкспрессии HER2. Однако одновременно было известно и то, что определенный уровень экспрессии HER2 определяется практически у всех больных РМЖ.

Suthinee Ithimakin и соавт. в исследовании, опубликованном 26 февраля 2013 г. в журнале Cancer Research, показали, что целевая терапия, направленная против HER2-рецептора, возможно, будет эффективной и для части больных, опухоли которых в настоящее время расцениваются как HER2-негативные. Такая возможность появилась после обнаружения экспрессии HER2-рецептора на стволовых клетках РМЖ [1].

И это наблюдение имеет определенные «исторические корни», исходящие из результатов клинических исследований, вступивших в противоречие с установкой о том, что выигрывают от лечения трастузумабом лишь больные, опухоли которых имеют гиперэкспрессию/амплификацию HER2. Еще в 2008 году Paik S. и соавторы представили результаты пересмотра HER2-статуса пациенток, вошедших в адъювантное исследование NSABP B-31.

Выяснилось, что опухоли 174 из 1787 (9,7%) больных, изначально (на уровне локальной лаборатории) расцененные как HER2-позитивные, были признаны HER2-негативными и при иммуногистохимическом, и при FISH-анализе в центральной лаборатории. Неожиданным оказалось то, что эти пациентки, опухоли которых были признаны HER2-негативными по заключению центральной лаборатории, имели такой же по величине выигрыш от назначения трастузумаба, что и больные, в опухолях которых HER2-статус был оценен в ней как положительный [2].

Похожие данные представили и Perez с соавт. [3]. Вопрос о том, какие молекулярные механизмы лежат в основе противоопухолевого эффекта трастузумаба при HER2-негативном РМЖ, до настоящего времени оставался открытым.

Suthinee Ithimakin и соавт., используя различные модели РМЖ (клеточные линии, ксенотрансплантаты у мышей, опухолевые ткани из первичных и метастатических очагов), показали, что HER2 может выборочно экспрессироваться на стволовых клетках эстроген-позитивного РМЖ, при этом сама опухоль (по существующим критериям) будет расцениваться как HER2-негативный люминальный подтип.

И несмотря на отсутствие экспрессии на большинстве клеток опухоли, в ее стволовых клетках экспрессия HER2 несет крайне важную функцию – участвует в процессе их самообновления. Кроме того, исследователи выяснили, что эффект трастузумаба в такой ситуации будет зависеть от времени начала лечения. Если лечение трастузумабом начинать на поздних этапах, когда у мышей пальпируется опухолевое образование (ситуация аналогичная ранним клиническим исследованиям, показавшим неэффективность препарата при HER2-негативном распространенном РМЖ), то эффективность терапии ограничивается только опухолями с наличием амплификации HER2.

Если же трастузумаб вводился на ранних стадиях, сразу после прививки опухоли, то он значительно замедлял рост опухолевых клеток как с наличием амплификации HER2, так и опухолевых клеток люминального РМЖ без амплификации HER2. При этом на опухоли с эстроген- и HER2-негативным статусом трастузумаб сдерживающим эффектом не обладал.

Комбинация трастузумаба с цитостатическим агентом полностью предотвращала рост опухоли у мышей с люминальным РМЖ даже после прекращения лечения [1]. Таким образом, в доклинических исследованиях показана потенциальная роль трастузумаба при адъювантной терапии люминального эстроген-позитивного и HER2-негативного (по современным критериям) РМЖ.

Таким образом, исследование Suthinee Ithimakin и соавт. показало, что мишенью для трастузумаба могут являться стволовые клетки РМЖ, экспрессирующие HER2 даже в случае, если в большинстве других клеток опухоли гиперэкспрессии HER2 не отмечается. Другим важным моментом этого исследования стало понимание того, что экспрессия HER2 регулируется опухолевым микроокружением. При культивировании клеточной линии MCF7 (люминального РМЖ) совместно с остебластами было отмечено повышение экспрессии HER2 на опухолевых клетках в отсутствии амплификации HER2.

Этот процесс регулируется RANK лигандом, который продуцируется остеобластами и, соединяясь с соответствующим рецептором на стволовых клетках РМЖ, может активировать сигнальный путь NF-каппаB, приводя к повышению экспрессии HER2. Как было показано ранее [5], микрометастазы в кости РМЖ содержат большое количество стволовых клеток РМЖ.

Поэтому другой целью для тразтузумаба становятся микрометастазы РМЖ, причем как с амплификацией HER2, так и без нее, что является дополнительным оправданием включения трастузумаба в адъювантные схемы лечения РМЖ. Для клинического подтверждения эффективности трастузумаба в терапии люминального HER2-негативного РМЖ необходимо проведение дополнительных рандомизированных клинических исследований.

Источники:

  1. Ithimakin S, Day KC, Malik F, Zen Q, Dawsey SJ, et al. HER2 Drives Luminal Breast Cancer Stem Cells in the Absence of HER2 Amplification: Implications for Efficacy of Adjuvant Trastuzumab. Cancer Res. 2013 Mar 1. 73(5): 1635-46.
  2. Paik S, Kim C, Wolmark N. HER2 status and benefit from adjuvant trastuzumab in breast cancer. N Engl J Med, 2008. 358: 1409-11.
  3. Perez EA, Reinholz MM, Hillman DW, Tenner KS, Schroeder MJ, Davidson NE, et al. HER2 and chromosome 17 effect on patient outcome in the N9831 adjuvant trastuzumab trial. J Clin Oncol, 2010. 28: 4307-15.
  4. Н.В. Жуков, С.А. Тюляндин. Целевая терапия в лечении солидных опухолей: практика противоречит теории. Биохимия, 2008. 73, 5, с.751-768.
  5. Reuben JM, Lee BN, Gao H, Cohen EN, Mego M, Giordano A, et al. Primary breast cancer patients with high risk clinicopathologic features have high percentages of bone marrow epithelial cells with ALDH activity and CD44CD24lo cancer stem cell phenotype. Eur J Cancer, 2011. 47: 1527-36.