25.03.2013
Появление анти-HER2 препаратов (трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб, T-DM1) произвело революцию в лечении HER2-позитивного рака молочной железы (РМЖ). Благодаря их внедрению в клиническую практику пациентки с HER2-позитивными опухолями, ранее считавшиеся наиболее неблагоприятной группой, имеют выживаемость, превышающую таковую у больных с HER2-негативным заболеванием. Так, одно только добавление трастузумаба к химиотерапии таксанами позволило увеличить медиану выживаемости больных HER2-позитивным РМЖ на 7-9 месяцев, что оказалось сопоставимо с выигрышем, достигнутым от предшествующих 10 лет модификации режимов химиотерапии [4].
Однако гиперэкспрессия HER2 (и/или амплификация кодирующего его гена), позволяющая назначить анти-HER2 терапию, обнаруживается лишь в ~20% опухолей молочной железы. Для лечения остальных больных анти-HER2 терапия не используется, что обосновывалось результатами ранних клинических исследований, показавших отсутствие выигрыша от назначения трастузумаба при лечении больных распространенным РМЖ, не имеющим гиперэкспрессии HER2. Однако одновременно было известно и то, что определенный уровень экспрессии HER2 определяется практически у всех больных РМЖ.
Suthinee Ithimakin и соавт. в исследовании, опубликованном 26 февраля 2013 г. в журнале Cancer Research, показали, что целевая терапия, направленная против HER2-рецептора, возможно, будет эффективной и для части больных, опухоли которых в настоящее время расцениваются как HER2-негативные. Такая возможность появилась после обнаружения экспрессии HER2-рецептора на стволовых клетках РМЖ [1].
И это наблюдение имеет определенные «исторические корни», исходящие из результатов клинических исследований, вступивших в противоречие с установкой о том, что выигрывают от лечения трастузумабом лишь больные, опухоли которых имеют гиперэкспрессию/амплификацию HER2. Еще в 2008 году Paik S. и соавторы представили результаты пересмотра HER2-статуса пациенток, вошедших в адъювантное исследование NSABP B-31.
Выяснилось, что опухоли 174 из 1787 (9,7%) больных, изначально (на уровне локальной лаборатории) расцененные как HER2-позитивные, были признаны HER2-негативными и при иммуногистохимическом, и при FISH-анализе в центральной лаборатории. Неожиданным оказалось то, что эти пациентки, опухоли которых были признаны HER2-негативными по заключению центральной лаборатории, имели такой же по величине выигрыш от назначения трастузумаба, что и больные, в опухолях которых HER2-статус был оценен в ней как положительный [2].
Похожие данные представили и Perez с соавт. [3]. Вопрос о том, какие молекулярные механизмы лежат в основе противоопухолевого эффекта трастузумаба при HER2-негативном РМЖ, до настоящего времени оставался открытым.
Suthinee Ithimakin и соавт., используя различные модели РМЖ (клеточные линии, ксенотрансплантаты у мышей, опухолевые ткани из первичных и метастатических очагов), показали, что HER2 может выборочно экспрессироваться на стволовых клетках эстроген-позитивного РМЖ, при этом сама опухоль (по существующим критериям) будет расцениваться как HER2-негативный люминальный подтип.
И несмотря на отсутствие экспрессии на большинстве клеток опухоли, в ее стволовых клетках экспрессия HER2 несет крайне важную функцию – участвует в процессе их самообновления. Кроме того, исследователи выяснили, что эффект трастузумаба в такой ситуации будет зависеть от времени начала лечения. Если лечение трастузумабом начинать на поздних этапах, когда у мышей пальпируется опухолевое образование (ситуация аналогичная ранним клиническим исследованиям, показавшим неэффективность препарата при HER2-негативном распространенном РМЖ), то эффективность терапии ограничивается только опухолями с наличием амплификации HER2.
Если же трастузумаб вводился на ранних стадиях, сразу после прививки опухоли, то он значительно замедлял рост опухолевых клеток как с наличием амплификации HER2, так и опухолевых клеток люминального РМЖ без амплификации HER2. При этом на опухоли с эстроген- и HER2-негативным статусом трастузумаб сдерживающим эффектом не обладал.
Комбинация трастузумаба с цитостатическим агентом полностью предотвращала рост опухоли у мышей с люминальным РМЖ даже после прекращения лечения [1]. Таким образом, в доклинических исследованиях показана потенциальная роль трастузумаба при адъювантной терапии люминального эстроген-позитивного и HER2-негативного (по современным критериям) РМЖ.
Таким образом, исследование Suthinee Ithimakin и соавт. показало, что мишенью для трастузумаба могут являться стволовые клетки РМЖ, экспрессирующие HER2 даже в случае, если в большинстве других клеток опухоли гиперэкспрессии HER2 не отмечается. Другим важным моментом этого исследования стало понимание того, что экспрессия HER2 регулируется опухолевым микроокружением. При культивировании клеточной линии MCF7 (люминального РМЖ) совместно с остебластами было отмечено повышение экспрессии HER2 на опухолевых клетках в отсутствии амплификации HER2.
Этот процесс регулируется RANK лигандом, который продуцируется остеобластами и, соединяясь с соответствующим рецептором на стволовых клетках РМЖ, может активировать сигнальный путь NF-каппаB, приводя к повышению экспрессии HER2. Как было показано ранее [5], микрометастазы в кости РМЖ содержат большое количество стволовых клеток РМЖ.
Поэтому другой целью для тразтузумаба становятся микрометастазы РМЖ, причем как с амплификацией HER2, так и без нее, что является дополнительным оправданием включения трастузумаба в адъювантные схемы лечения РМЖ. Для клинического подтверждения эффективности трастузумаба в терапии люминального HER2-негативного РМЖ необходимо проведение дополнительных рандомизированных клинических исследований.
Источники: