Новости онкологии

19.09.2012

Влияет ли частота объективных ответов на продолжительность жизни больных метастатическим почечно-клеточным раком, получающих таргетную терапию?

С 2006 года таргетная терапия широко используется для лечения метастатического почечно-клеточного рака (мПКР). За 5 лет накоплен большой опыт применения таргетных препаратов, стало возможным оценивать отдаленные результаты терапии, а именно влияние на продолжительность жизни больных.

Важным является поиск факторов, определяющих выбор препарата. Есть факторы, которые одинаково влияют на эффективность того или иного агента. К ним можно отнести статус по шкале ECOG, изменение уровня ЛДГ, гиперкальциемию, снижение гемоглобина, количество метастатически измененных органов, число нейтрофилов и тромбоцитов, а также насколько вовремя было начато лечение по поводу метастатической болезни и проводилась ли нефрэктомия – то есть факторы, определяющие течение самой болезни. Как известно, в различных модификациях данные факторы складываются в прогностические модели (модели Motzer, 2000; Hudes, 2007; Heng, 2009) и делят пациентов на группы гипотетически благоприятного, промежуточного или плохого прогноза, что сказывается на результатах выживаемости. Эффективность любого таргетного препарата вне зависимости от его механизма действия равнозначно снижается от благоприятного к промежуточному прогнозу.

Между тем, есть факторы, непосредственно связанные с лечением, являющиеся его результатом, которые могут влиять на продолжительность жизни. Речь идет о частоте ответов на фоне анти-VEGF(R) терапии.

Долгое время данному критерию эффективности таргетной терапии отводилась второстепенная роль. Основной задачей было увеличение выживаемости без прогрессирования как показателя времени контроля над болезнью. Однако в последний год значение развития ответа у пациента, получающего таргетный препарат, изменилось. Теперь это один из предикторов продолжительности жизни.

Частота ответов и ее влияние на продолжительность жизни

Частота ответов при лечении ингибиторами тирозинкиназы и моноклональными антителами, воздействующими на путь VEGF/VEGFR, колеблется от 5% (для сорафениба в первой линии) до 47% (для сунитиниба в первой линии) (табл. 1).

Таблица 1. Частота ответов и ее влияние на продолжительность жизни.

Препарат Исследование Частота ответов
Сунитиниб [1] III фаза (Motzer et al)
Пациенты, не получавшие лечение
47%
Сунитиниб [2] II фаза (Motzer et al)
После прогрессирования на цитокинах
42%
Пазопаниб [3] III фаза (Sternberg et al.)
Пациенты, не получавшие лечение
32%
Пазопаниб [3] III фаза (Sternberg et al.)
После прогрессирования на цитокинах (подгруппа)
29%
Бевацизумаб+ИФН [4] AVOREN (Escudier et al.)
Пациенты, не получавшие лечение
31%
Бевацизумаб+ИФН [5] CALGB (Rini et al.)
Пациенты, не получавшие лечение
25,5%
Сорафениб [6] TARGET (Escudier et al.)
После прогрессирования на цитокинах
10%
Сорафениб [7] II фаза (Escudier et al.)
Пациенты, не получавшие лечение
5%

В этом году на конгрессе ASCO несколькими авторами были представлены результаты влияния частоты ответов на выживаемость больных мПКР.

Wanling Xie с соавт. (abstract 4538) [8] проанализировали 2161 больных с мПКР, которые получали таргетную терапию. Из общей группы были выделены пациенты (N=152), живущие долго (медиана 69,3 мес.), и пациенты (N=218) с короткой продолжительностью жизни (медиана 3,1 мес.). Обе группы были сравнены по основным прогностическим факторам, относящимся к модели Heng. Неудивительно, что в группе с короткой продолжительностью жизни было достоверно больше пациентов с промежуточным и плохим прогнозом (P<0.0001). Также авторы проанализировали частоту объективных ответов на лечение как независимый прогностический фактор, влияющий на продолжительность жизни. В группе больных, живущих дольше, частота ответов составила 38%, кроме того, стабилизация болезни была зафиксирована у 53% больных. У пациентов с короткой продолжительностью жизни частота ответов была только 4% и низкая частота стабилизаций – 19%. Авторы установили достоверную зависимость частоты ответов на таргетный препарат и продолжительности жизни: чем выше частота, тем дольше продолжительность (P<0.0001).

В другой работе, которая обсуждалась на ASCO 2012, A. Molina с соавт. (abstract 4542) [9] также делают вывод о влиянии частоты ответов на продолжительность жизни в группе 1059 больных мПКР, которые в рамках II и III фаз клинических исследований получали сунитиниб в стандартном режиме (50 мг, ежедневно, 4 недели терапии, 2 недели перерыва). Пациенты, ответившие на терапию, а это в общей выборке леченных и нелеченных больных – 38%, имели лучший статус по шкале ECOG, чаще благоприятный прогноз согласно модели MSKCC, больший период с момента постановки диагноза, нефрэктомию в анамнезе и отсутствие костных метастазов на момент выявления опухоли (P<0.05). В этом нет ничего удивительного: это исследование в очередной раз подтвердило значение состояния пациента до начала таргетной терапии. Находкой стало доказательство независимого влияния развития ответа на продолжительность жизни. Так, медиана общей выживаемости в группе ответивших пациентов составила 40,1 мес., что на порядок больше по сравнению с выживаемостью в группе неответивших больных на сунитиниб – медиана 14,5 мес. (P<0.001). Значимым является сам факт достижения ответа, и неважно, ранний это ответ или поздний (отличий в выживаемости между пациентами с ранним и поздним ответом не получены) (P=0.1438).

Третье исследование, представленное на ASCO 2012, посвящено той же теме – увеличивается ли продолжительность жизни больных с ростом частоты ответов (Viktor Gruenwald с соавт, abstract 4631) [10]. Ответ у 83 включенных больных мПКР, получавших таргетную терапию в первой линии, оценивался по критериям RECIST 1.1. В однофакторном анализе было установлено, что неответившие на лечение пациенты имеют достоверно худшие результаты выживаемости (P<0.0001). Сокращение диаметров очагов на <10% против ≥10% также влияло на общую выживаемость: 14,5 мес. против 29,1 мес. соответственно (P=0.001). В многофакторном анализе проводилась оценка уменьшения размера очагов на ≥10% как независимого от других факторов предиктора. Действительно, сокращение объема опухолевой массы оказалось независимым предиктивным фактором лучшей выживаемости (HR 0.306; 95% ДИ 0.152-0.612).

Еще одна интересная работа, опубликованная в J European Urology [11], подтверждает прогностическую роль ответа, но уже со стороны первичной опухоли, при лечении таргетными препаратами. В ретроспективное исследование включено 75 больных мПКР с неудаленной по разным причинам первичной опухолью, получавших сунитиниб в качестве первой линии терапии. Все больные имели промежуточный или плохой прогноз согласно модели MSKCC. Эффект лечения оценивался путем измерения очагов, в том числе и диаметра первичной опухоли, на протяжении лечения, используя компьютерную томографию (КТ). Снимки КТ были пересмотрены двумя независимыми экспертами. Под ранним ответом со стороны первичной опухоли подразумевалось уменьшение ее размера на ≥10% в течение первых 60 дней терапии. Первичная опухоль была большой: медиана диаметра составила 9,7 см. У пациентов, имеющих ранний ответ, сокращение размера первичной опухоли составило 36,4%. Используя многофакторный анализ, авторы определили, что ранний ответ на лечение сунитинибом со стороны первичной опухоли является предиктором более долгой выживаемости (HR: 0.26; p=0.031), медиана которой была 30,2 мес. (2,5 года). Результат весьма впечатляет, учитывая неблагоприятную по прогностическим признакам группу больных, к тому же с неудаленной первичной опухолью. Также достоверные отличия в выживаемости были получены у неответивших пациентов на лечение и больных с ответом, который развился спустя 60 дней (P<0,05). Кривые выживаемости представлены ниже.

Кривые выживаемости

Результаты приведенных исследований демонстрируют, что в случае развития ответа на лечение можно ожидать существенного увеличения периода жизни пациента – до 5 и более лет. Следовательно, выбор препарата до начала лечения должен быть основан на знаниях о его эффективности в отношении развития потенциального ответа.

И.В. Тимофеев
Бюро по изучению рака почки Российского общества клинической онкологии, Москва

Литература

  1. Motzer R, Hutson T, Tomczak P, et al. Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared with Interferon Alfa in patients with Metastatic Renal-Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2009. 27(22): 3584-3590.
  2. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. 2006; 295: 2516-2524.
  3. Stenberg CN, Davis ID, Mordiak J, et al. Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2010, 28 (6): 1061-1068.
  4. Escudier BJ, Bellmunt J, Negrier S, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol. 2010; 28 (13): 2144-2150.
  5. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Сравнение комбинации бевацизумаба и интерферона-α с монотерапией интерфероном-α при метастатическом раке почки: клиническое исследование GALGB 90206. J Clin Oncol. 2008. 28(33): 52-58.
  6. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2007. 356(2): 125-134.
  7. Escudier B, Szczlik C, Hutson TE, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon-alfa2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009. 27(8); 1280-1289.
  8. Xie W, Choueiri TK, Lee J-L, et al. Characteristics of long-term and short-term survivors of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) treated with targeted therapy: Results from International mRCC Database Consortium. J Clin Oncol. 2012. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 30, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2012: 4538.
  9. Molina AM, Zhang J, Lin X, et al. Sunitinib objective response (OR) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Analysis of 1,059 patients treated on clinical trials. J Clin Oncol. 2012. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 30, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2012: 4542.
  10. Gruenwald V, Seidel C, Fenner M, at al. Use of early tumor shrinkage as a response to VEGF inhibitors as a predictor of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol. 2012. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 30, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2012: 4631.
  11. E. Jason Abel, et al. Early Primary Tumor Size Reduction Is an Independent Predictor of Improved Overall Survival in Metastatic Renal Cell Carcinoma Patients Treated With Sunitinib. European Urology. 60(2011): 1273-1279.

«Информация для медицинских работников» SUT-12-10.