04.05.2012
Медиана выживаемости больных метастатической меланомой составляет от 6 до 10 месяцев. Немногие больные отвечают на системное лечение. Ипилимумаб - моноклональное антитело, которое блокирует антиген CTLA4, увеличивает общую выживаемость пациентов, получавших ранее лечение (медиана 10,1 месяцев) и пациентов, не получавших терапию до назначения препарата (медиана 11,2 месяцев). Однако у большинства больных анти-CTLA4 терапия оказывается неэффективной, поэтому, как и прежде, требуется поиск эффективных вариантов лечения.
В 2002 году исследователями Института Сангера обнаружено, что мутации в гене, кодирующем серин-треониновую протеинкиназу B-RAF (BRAF), встречаются в более чем 60% меланом. В опухолях с мутацией BRAF V600E конститутивно активирована митоген-активированная протеинкиназа (MAPK), которая стимулирует клеточную пролиферацию и предотвращает апоптоз. Вемурафениб (PLX4032) разработан как мощный ингибитор, специфичный к мутации BRAF V600E в клетках опухоли.
Препарат изучался в различных исследованиях. В исследовании I фазы с эскалацией дозы установлена рекомендованная для исследования II фазы доза в 960 мг, принимаемая внутрь 2 раза в день. У 26 из 32 больных (81%) отмечен объективный ответ (подтвержденный ответ у 56% больных). Для определения частоты ответа на лечение вемурафенибом было проведено исследование 2 фазы у больных метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 с центральным пересмотром подтвержденных ответов независимым ревизионным комитетом.
После окончания набора больных в это исследование были опубликованы результаты исследования III фазы (BRAF ингибитор при меланоме 3 [BRIM-3]; ClinicalTrials.gov номер, NCT01006980) по оценке эффективности вемурафениба по сравнению с дакарбазином у больных метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, с центральным пересмотром подтвержденных ответов независимым ревизионным комитетом [16].
По результатам раннего промежуточного анализа исследования III фазы продемонстрировано достоверное улучшение безрецидивной и общей выживаемости при лечении вемурафенибом по сравнению с химиотерапией, при этом относительный риск составил 0,26 и 0,37, соответственно. Медиана времени наблюдения была немного меньше 4 месяцев, что недостаточно для оценки отдаленных результатов лечения вемурафенибом.
В исследовании II фазы, представленном Jeffrey A. Sosman с соавт. в N Engl J Med, период наблюдения намного больше.
Дизайн этого многоцентрового исследования II фазы по изучению эффективности вемурафениба у ранее леченных больных метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 включал оценку частоты ответа (процент леченных больных, у которых развился ответ), длительности ответа и общей выживаемости. Первичной целью была оценка частоты ответа, оцененного независимым ревизионным комитетом; оценка общей выживаемости являлась вторичной целью.
Медиана времени наблюдения за 132 больными составила 12,9 месяцев (от 0,6 до 20,1). Частота подтвержденных ответов составила 53% (95% доверительный интервал [ДИ], от 44 до 62; с 6% полных ответов и 47% частичных ответов), медиана продолжительности ответа составила 6,7 месяцев (95% ДИ, от 5,6 до 8,6) и медиана времени до прогрессирования составила 6,8 месяцев (95% ДИ, от 5,6 до 8,1).
Первичное прогрессирование наблюдалось у 14% больных. У некоторых больных ответ развился после 6 месяцев лечения вемурафенибом. Медиана общей выживаемости составила 15,9 месяцев (95%ДИ, от 11,6 до 18,3). Самые частые нежелательные явления были 1 или 2 степени, среди которых артралгия, сыпь, светочувствительность, усталость и алопеция. Плоскоклеточный рак кожи (большинство случаев по типу кератоакантомы) был диагностирован у 26% больных.
Вемурафениб вызывает объективный ответ у более половины больных метастатической меланомой с мутацией BRAF V600. В этом исследовании с длительным периодом наблюдения медиана общей выживаемости составила 16 месяцев.
Источник:
Jeffrey A. Sosman et al. Survival in BRAF V600–Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib. N Engl J Med 2012; 366:707-714
