29.08.2011
До недавнего времени считалось, что к излечению опухолей может приводить только цитотоксическая химиотерапия, а эндокринотерапия лишь сдерживает развитие гормон-зависимых новообразований (на этапе метастатической болезни) или отдаляет срок рецидива, но не предотвращает его (при адъювантном использовании). Последние данные об отдаленных результатах адъювантного применения тамоксифена свидетельствуют о том, что эндокринотерапия способна приводить к излечению больных.
Мета-анализ, опубликованный на сайте журнала The Lancet (www.thelancet.com), показал, что в течение 15 лет наблюдения (5 лет приема тамоксифена и 10 лет после его окончания) адъювантное применение тамоксифена примерно на треть снизило риск смерти женщин, больных РЭ+ РМЖ.
Согласно редакционной статье, предваряющей результаты исследования, многие эксперты склоняются к мнению, что тамоксифен «может не просто отсрочить неизбежный возврат заболевания, но и вылечить многих больных». Основным критерием, свидетельствующим о возможности излечения, является достижения больными продолжительности жизни, сопоставимой с общей популяцией, не имеющей заболевания. Как было отмечено рядом экспертов – Stephen Chia (Университета Британской Колумбии, Ванкувер, Канада) и Antonio Wolff (Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Балтимор, Мэрилэнд, США) это и произошло у многих женщин больных РЭ+ РМЖ, получавших адъювантную терапию тамоксифеном, – их общая выживаемость достигла нормальной ожидаемой продолжительности жизни.
Результаты этого исследования трудно переоценить, т.к. оно предоставляет в руки врачей зрелые и точные данные о возможности излечивать больных с помощью малотоксичной и относительно дешевой терапии, которая в обязательном порядке должна назначаться больным ранним РЭ+ РМЖ. Возможно, это послужит и поводом пересмотреть взгляды на возможное адъювантное применение других препаратов, ранее воспринимавшихся лишь как «сдерживающие опухоль», но не излечивающие ее.
Мета-анализ отдаленных результатов
Опубликованные в The Lancet результаты были получены при мета-анализе индивидуальных данных более чем 20 000 больных ранними стадиями РМЖ женщин, участвовавших в рандомизированных исследованиях по применению тамоксифена (ежедневно, на протяжении 5 лет) в адъювантном режиме. Исследования, данные которых были включены в мета-анализ, были начаты в 1980-х годах Объединенной Группой исследователей раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group). Результаты исследований публиковались каждые 5 лет, в основу данного мета-анализа легли данные 15-летнего наблюдения. Оценке были подвергнуты лишь данные больных РЭ+ РМЖ (на момент начала исследований не было точных данных о целевой популяции больных, подлежащих эндокринотерапии, в связи с чем в некоторые из них включались и больные с РЭ- опухолями и пациентки с неизвестным рецепторным статусом). Как показали данные метаанализа, среди 10 645 больных целевой популяции (РЭ+ РМЖ) адъювантное применение тамоксифена значимо снизило риск рецидива РМЖ и риск смерти.
Относительный риск (relative risk – RR) рецидива заболевания у больных, получавших тамоксифен, в процессе адъювантного лечения (0 – 4 года с момента начала терапии) был практически в 2 раза ниже, чем в группе сравнения (RR 0,53). В последующем (5-9 лет после начала терапии) риск оставался сниженным примерно на треть (RR 0,68), а через 10 -14 лет достиг плато (RR 0,97). Достижение плато к 10 годам наблюдения по мнению экспертов свидетельствует о том, что к этому сроку эффект от адъювантной терапии перестал изменяться (нарастать или снижаться).
Однако более важным является то, что на протяжении всех 15 лет наблюдения сохранялось статистически значимое снижение риска смерти от РМЖ (в среднем на треть). Относительный риск смерти в 0-4 годы составил 0,71, в 5-9 годы – 0,66, и в годы 10-14 – 0,68. Статистически значимо сократился и риск смерти от любых причин.
Общая смертность, не связанная с раком молочной железы, была почти одинакова в группах, получавших и не получавших адъювантную терапию тамоксифеном, что свидетельствует о малой токсичности подобной терапии. В группе, получавшей тамоксифен, было отмечено лишь незначительное увеличение абсолютного числа смертей от рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений. При подробном анализе было показано, что риск этих осложнений был крайне мал в возрастных когортах младше 45 лет и от 45 до 54 лет. У женщин старшего возраста (≥55 лет) с интактной маткой риск развития рака эндометрия или тромбоэмболии легочной артерии на фоне приема тамоксифена увеличивался приблизительно на 1%.
С учетом того, что в мире половина больных раком молочной железы, на момент установления диагноза моложе 55 лет, авторы пришли к выводу, что «на сегодняшний день обеспечение этих больных точным исследованием экспрессии рецепторов эстрогена и тамоксифеном … является обязанностью системы здравоохранения». Для женщин больных ЭР+ РМЖ в пременопаузе или в перименопаузе тамоксифен является основным вариантом гормонального лечения, т.к. в этом возрасте он очень незначительно увеличивает риск развития рака эндометрия, а ингибиторы ароматазы неэффективны при сохраненной функции яичников.
Эффективность даже при незначительной экспрессии
Опубликованный анализ показал, что эффект адъювантной терапии тамоксифеном наблюдается даже при очень слабой экспрессии рецепторов эстрогена (от 10 до 19 фмоль/мг белка при биохимическом методе определения). По мнению исследователей, это факт обладает большим практическим значением. Хотя в большинстве современных руководств и консенсусных конференций указывается, что рецептор-позитивным опухолями, требующими назначения эндокринотерапии, следует считать опухоли при ИГХ окрашивании на РЭ 1% клеток или более, эта граница в большой степени являлась эмпирически выбранной. До сих пор сохранялся вопрос о включении в группу ЭР+ опухолей при окраске 1-10% клеток. Результаты, полученные в данном мета-анализе, подтверждают необходимость назначения эндокринотерапии больным с низкой экспрессией РЭ, т.к. это позволяет избежать ложно-отрицательных результатов, лишающих некоторых больных шанса на действительно жизнеспасающую, дешевую и малотоксичную терапию. «Таким образом, еще одним важнейшим выводом этого исследования является необходимость применения точных и чувствительных методик иммуногистохимического анализа, способного выявлять в том числе незначительную концентрацию РЭ, что позволит увеличить число потенциальных кандидатов для адъювантной терапии тамоксифеном», сообщили авторы.
Новость подготовлена:
Жуков Н.В., член правления Общества-онкологов химиотерапевтов,
зав. отделением клинической онкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ
Стефанов Д.Н., аспирант ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»
