Учебно-методическое пособие для врачей
Птушкин В.В., Сидоренко С.В.
2000 г., Москва
6. Лечение фебрильной нейтропении
Как уже было сказано, достаточным основанием для назначения противоинфекционной терапии у больных с нейтропенией является повышение температуры. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев терапия начинается эмпирически, то есть до получения подтверждения инфекции бактерологическими методами. В лечении нейтропенической инфекции основная роль принадлежит антибиотикам широкого спектра действия. Обязательным является использование препаратов, направленных против опасных грамотрицательных возбудителей (синегнойная палочка), ввиду остроты и тяжести инфекционных осложнений, вызываемых этими патогенами. В последние годы большое внимание стали также уделять препаратам, способным уменьшить глубину и длительность нейтропении.
6.1 Применение комбинированной антибиотикотерапии
Исторически при лечении инфекции у пациентов с нейтропенией часто использовались комбинации антибиотиков, активных против различных грамотрицательных возбудителей и обладающих синергизмом in vitro. Клиническое исследование группы нейтропенической инфекции EORTC IV показало статистически значимое преимущество комбинирования беталактама и аминогликозида при лечении грамотрицательной бактериемии [New Engl. J. Med. 1987, 317, 1692]. Аминогликозид, помимо усиления действия беталактама, помогает контролировать инфекцию при резистентности к последнему. Однако использование аминогликозидсодержащих комбинаций увеличивает риск нефротоксичности и требует в ряде случаев дополнительной аппаратуры для мониторирования концентрации антибиотика в крови. В то же время клиническое преимущество таких комбинаций показано только при грамотрицательной бактериемии у пациентов с длительной гранулоцитопенией. Число таких больных невелико и составляет менее 5 %, по данным трех последних исследований EORTC. В остальных случаях эмпирическое назначение аминогликозида можно быстро прекратить.
6.2 Монотерапия
Появление в клинической практике активных антибиотиков с широким спектром действия, таких как цефтазидим (Фортум, Тазицеф), имипенем (Тиенам), меропенем (Меронем), цефепим (Максипим), пиперациллин/тазобактам (Тазоцин), открыло новые возможности терапии. Использование одного антибиотика у больных с нейтропенической инфекцией могло бы снизить токсичность и уменьшить затраты на лечение. Первое сравнительное клиническое исследование с цефтазидимом показало, что его применение не менее эффективно, чем использование комбинации карбенициллина, цефалотина и гентамицина [New Engl. J. Med. 1986, 315, 552]. Эффективность комбинации имипенема и амикацина оказалась соотносимой с эффективностью монотерапии имипенемом (76% и 72% соответственно) [Arch. Intern. Med. 1992, 152, 283]. Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности монотерапии меропенемом с комбинацией цефтазидима и амикацина у больных с нейтропенической инфекцией [Antimicrob. Ag. Chemother. 1995, 40, 1108].
Несколько исследований проводилось с цефалоспоринами 4 генерации. Эффективность цефепима при сравнительных исследованиях оказалась не меньшей, чем у комбинации цефтазидима с амикацином и пиперациллина с гентамицином [Am. J. Med. 1996, 100, Suppl 6a, 83]. В крупном многоцентровом контролируемом исследовании монотерапия цефепимом оказалась не менее эффективной, чем терапия имипенемом при лечении фебрильной нейтропении у больных лимфомами и солидными опухолями. В другом исследовании применение монотерапии пиперациллином/тазобактамом было не менее эффективным, чем комбинированная терапия цефтазидимом и амикацином [Support. Care Cancer 1998, 6, 402].
Сравнимая действенность монотерапии и комбинации антибиотиков при лечении фебрильной нейтропении может объясняться изменением этиологической значимости различных микробов в последние годы. По данным 3 крупнейших последних исследований EORTC, грамположительная флора составила основную долю всех выделенных патогенов. В основном это были стафилококки. Стафилококковые инфекции отличаются менее тяжелым и опасным для жизни течением. В отличие от них инфекция, вызываемая стрептококками, может протекать молниеносно и быть жизненно опасной при отсутствии эффективного лечения. В стационарах с высоким риском стрептококковой инфекции целесообразно назначение препаратов, наиболее активных в отношении этого возбудителя.
В цитируемых исследованиях многие эпизоды нейтропенической лихорадки возникали у пациентов с лимфомами и солидными опухолями, получающих менее агрессивную цитостатическую терапию, чем больные лейкозами. У значительной части из них не удавалось выявить микробиологические или клинические признаки инфекции (за исключением лихорадки в период нейтропении), и эмпирическая антибиотикотерапия в данной группе, как правило, была высоко эффективна. Нет сомнений, что у этих пациентов монотерапия антибиотиком широкого спектра действия (цефепимом, цефтазидимом, имипенемом или меропенемом) на первом этапе вполне адекватна и ее модифицирование необходимо лишь при получении клинических или микробиологических данных. Подобная схема не всегда применима к подгруппе пациентов с глубокой длительной нейтропенией (больные с лейкозами). У части из этих пациентов монотерапия может быть эффективной, однако, ввиду высокой опасности инфекции, обусловленной грамотрицательными бактериями, комбинированную терапию целесообразно назначить уже на первом этапе лечения.
6.3 Модифицирование первоначальной схемы противоинфекционной терапии
Эффективность начальной схемы лечения инфекции больных с нейтропенией определяется в течение 48-72 часов, а при явном ухудшении состояния больного и раньше. Нормализация температуры, уменьшение признаков токсинемии (снижение АД, тахикардия, слабость), отрицательные гемокультуры могут расцениваться как полный эффект. В то же время в ряде случаев этого не происходит или симптомы инфекции возвращаются через некоторое время. Даже при применении самых эффективных режимов комбинированной терапии или монотерапии от 30% до 70% пациентов не отвечают на первоначальную схему антибактериального лечения. Чаще всего неэффективность первоначальной терапии обусловлена присутствием в качестве возбудителей метициллинрезистентных штаммов стафилококков, обладающих высокой устойчивостью к большинству беталактамов и аминогликозидов.
В этом случае, как правило, проводят модифицирование первоначальной схемы с учетом вероятности возбудителя. Частота грамположительной флоры, резистентной к антибиотикам первой линии терапии, достаточно высока. При отсутствии результатов бактериологического исследования к проводимой терапии добавляют гликопептиды (ванкомицин или тейкопланин), обладающие высокой активностью в отношении полирезистентной грамположительной флоры. Эти препараты обычно не включают в первую линию терапии по двум причинам: во-первых, контролируемое исследование EORTC показало, что отсрочка назначения ванкомицина до оценки эффективности первой схемы терапии не ухудшает окончательных результатов лечения [J.Infect.Dis. 1991, 163, 951], а во-вторых, гликопептиды обладают определенной нефротоксичностью. В некоторых центрах, широко применяющих гликопептидные антибиотики, появление ванкомицинрезистентных энтерококков создает серьезную проблему селекции крайне опасного возбудителя. Все эти соображения позволяют, в большинстве случаев, отложить начало применения гликопептидов до получения результатов бактериологических исследований или выявления неэффективности первой схемы.
Грибы являются следующей частой причиной инфекционных осложнений, требующей модифицирования первоначальной схемы лечения. По данным различных контролируемых исследований, раннее эмпирическое назначение Амфотерицина В (Фунгизон) позволяет ликвидировать признаки инфекции приблизительно у 10% пациентов, лихорадящих на фоне антибиотикотерапии широкого спектра действия в течение 4-5 суток [Br. Med. J. 1986, 293, 406]. Токсичность Амфотерицина В существенна, и в последние годы для лечения нейтропенической лихорадки используют азоловые препараты (флуконазол и итраконазол). Недостатком эмпирического использования флуконазола (Дифлюкан) является отсутствие эффекта в отношении грибов рода Aspergillus. Итраконазол (Орунгал) обладает более широким спектром активности, однако он не имеет парентеральной формы, а его фармакокинетические параметры при пероральном приеме нестабильны. Второй проблемой является резистентность некоторых видов кандиды, развивающаяся при широком использовании азоловых препаратов. Поэтому в настоящее время, несмотря на определенную токсичность, основным препаратом для эмпирической терапии грибковых инфекций остается Амфотерицин В благодаря наиболее широкому спектру активности, проявляемой, в том числе в условиях нейтропении. В связи с высокой нефротоксичностью Амфотерицина В и плохой переносимостью у части больных (лихорадка, озноб, тошнота, рвота) предпринимались попытки создания его липосомальных форм, обладающих меньшей токсичностью и большей эффективностью за счет возможности введения более высоких доз. В контролируемом исследовании при лечении грибковой инфекции у больных с нейтропенией липосомальный амфотерицин В (Амбизом) оказался столь же эффективным, но значительно менее токсичным чем обычный амфотерицин В [Brit J Hemat 1997, 98, 711]. Пациенты, у которых при терапии амфотерицином В развивалась нефротоксичность, включая почечную недостаточность, могли успешно закончить лечение при переводе их на Амбизом [Drugs, 1998, 55, 585]. Это особенно важно при лечении аспергиллезных инфекций, когда требуется вводить высокие дозы данного препарата.
6.4 Причины неэффективности модифицированной антибиотикотерапии
Помимо резистентности типичных бактерий одной из таких причин является инфекция, вызванная нетипичными бактериями (ноккардии, легионеллы, микоплазмы или актиномицеты).
6.5 Противовирусная терапия.
Учитывая малую токсичность ацикловира, а также высокую распространенность инфекции, вызываемой вирусом простого и опоясывающего герпеса, данный противовирусный препарат может быть применен эмпирически.
Другие препараты, обладающие активностью в отношении вирусов простого и опоясывающего герпеса, являются несколько более токсичными, и их применение оговорено специальными показаниями или резистентностью к ацикловиру. Ганцикловир показал свою высокую эффективность при лечении ретинита и колита, вызываемого цитомегаловирусом. Данный препарат уменьшает репликацию вируса у пациентов, получивших трансплантацию костного мозга и имеющих цитомегаловирусную инфекцию. В то же время, применение ганцикловира значимо не увеличивает выживаемость этих больных. Сочетание ганцикловира с анти-ЦМВ глобулином может, по мнению некоторых авторов, давать лучшие результаты. Фоскарнет может эффективно использоваться при лечении ЦМВ инфекции, резистентной к ганцикловиру. Кроме того, данный препарат эффективен при лечении инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса, резистентного к ацикловиру.
6.6 Противопротозойное лечение.
При лечении острой инфекции ЦНС, вызываемой диссеминированным токсоплазмозом, применяется пириметамин и сульфадиазин. Данные препараты высоко эффективны в отношении тахизоитов, но они не предотвращают рецидивов заболевания при реактивации персистирующих цист-форм (брадизоитов). Клиндамицин относят к альтернативным препаратам, хотя для достижения эффективной пенетрации в ЦНС требуются его высокие дозы. Комбинация периметамина и клиндамицина оказалась достаточно высокоэффективной при лечении токсоплазменного энцефалита.
6.7 Длительность проведения противомикробной терапии.
Принципиальным показателем, определяющих длительность терапии, является содержание нейтрофилов в периферической крови. Если содержание этих клеток в крови превышает 0.5х109/л и у пациента нормальная температура, антибиотикотерапия может быть остановлена. Если пациент имеет нормальную температуру, но у него сохраняется нейтропения, то в этом случае некоторые специалисты рекомендуют продолжать введение антибиотиков весь период глубокой нейтропении. При этом увеличивается риск лекарственной токсичности и суперинфекции грибами и резистентными формами бактерий. Альтернативным подходом является прекращение антибиотикотерапии у клинически стабильных пациентов, не имеющих признаков инфекционных поражений при клинических и лабораторных исследованиях и у которых отмечается нормальная температура в течение 5-7 дней. Если антибиотикотерапия прекращается в период нейтропении, то необходимо постоянно наблюдать за пациентом и немедленно возобновлять лечение при возврате лихорадки или других признаков инфекции. Введение антибиотиков целесообразно продолжать при сохранении глубокой нейтропении (менее 0.1х109/л) или наличии выраженных мукозитов или нестабильности основных жизненных показателей (АД, ЧСС, ЧД, сознание).
Как уже отмечалось, добавление амфотерицина В при сохранении лихорадки и нейтропении на фоне антибиотикотерапии является принятым. В случае подтверждения системной грибковой инфекции длительность курса антигрибковой терапии определяется выделенным патогеном и распространенностью инфекции. В том же случае, когда грибковая инфекция не подтверждена, лечение им может быть остановлено через 2 недели, если нет признаков инфекции при рентгеновском исследовании грудной клетки и компьютерной томографии органов брюшной полости. В это же время может быть прекращено введение других антибиотиков.
Введение амфотерицина В может быть продолжено
По мнению некоторых специалистов назначение амфотерицина В может быть прекращено и значительно раньше - через 4 дня при отсутствии клинических признаков инфекции.
Для пациентов, у которых сохраняется лихорадка после увеличения числа нейтрофилов больше 0.5х109/л на фоне антибиотикотерапии широкого спектра действия, необходимо повторное исследование на предмет не диагностированной грибковой (хронический системный кандидоз, гистоплазмоз, трихоспориноз) или вирусной инфекции. Антибиотикотерапия может быть прекращена через 4-5 дней после восстановления содержания нейтрофилов крови более 0.5х109/л, если не найдены признаки инфекции даже при сохраняющейся лихорадке. Компьютерная томография брюшной полости часто позволяет выявить признаки системной грибковой инфекции. При восстановлении числа нейтрофилов грибковые фокусы поражений селезенки, печени и/или почек могут увеличиться и стать визуализируемыми.
