Библиотека

ПРАКТИЧЕСКИЕ СОВЕТЫ

Лечение и профилактика инфекции у больных с нейтропенией

Учебно-методическое пособие для врачей

Птушкин В.В., Сидоренко С.В.
2000 г., Москва

4. Профилактика инфекции у больных с нейтропенией

4.1 Общие меры профилактики инфекции.

Инфекционные осложнения у пациентов с ослаблением защитных механизмов могут вызывать представители нормальной флоры кожи и слизистых, а также представители экзогенной флоры, попадающие в организм при употреблении контаминированной пищи или жидкости. Организм препятствует инвазии экзогенных микроорганизмов, если их количество ниже минимального порога, требующегося для колонизации. Опасность представляют повторные и более длительные контакты с патогеном, особенно при повреждении физических защитных барьеров, как, например, при наличии язвы на слизистой или кожного дефекта (сосудистого катетера).

Пациенты со значительным и продолжительным снижением защитных механизмов (глубокая длительная нейтропения) нуждаются в ограничении контактирования с микробами окружающей среды. С этой целью их помещают в чистые или стерильные палаты с ламинарным потоком фильтруемого воздуха (особенно в случае аллогенной трансплантации костного мозга) и исключают прием пищевых продуктов, не прошедших термообработку. Для предотвращения инвазии резидентной флоры с кожи, слизистой дыхательных путей и алиментарного тракта у таких пациентов профилактически применяют противомикробные препараты. Это позволяет снизить риск развития инфекции.

Средства контроля инфекции, передающейся воздушным путем, применяются лишь у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета (трансплантация костного мозга). Необходимо учитывать сохранение жизнеспособности грамположительных бактерий (стафилококки) и, в особенности, спор грибов (Aspergillus spp.) в воздушной среде в течение нескольких недель. Споры грибов представляют наибольшую опасность, так как они могут концентрироваться в параназальных синусах и, формируя участки роста, вызывать заражение нижнего респираторного тракта. Эта опасность значительно возрастает при строительстве вблизи стационара, когда земляные работы способствуют попаданию спор грибов из почвы с пылью в воздух. Избежать этого можно путем фильтрации воздуха, позволяющей удалить сверхмелкие частицы, с последующей подачей его ламинарным (несмешивающимся) потоком в палату. Существует и более экономичный метод, когда фильтруемый воздух подается в палату под избыточным давлением, препятствуя забросу не стерильного воздуха.

Безусловно, следует исключать прямой контакт персонала, имеющего признаки вирусных простудных заболеваний, с пациентами. Во всех палатах с подачей фильтруемого воздуха регламентируется процедура входа для персонала. В частности, обязательной является обработка рук антисептиками, одевание маски и специальной обуви.

Влажные поверхности способствуют размножению бактерий, особенно таких, как синегнойная палочка. Данный микроорганизм способен выживать в раковинах, унитазах и даже в некоторых дезрастворах. Мытье раковин, унитазов, полов и поверхностей в чистых и стерильных палатах должно осуществляться с использованием дезрастворов, сохраняющих бактерицидные свойства в присутствии биологических жидкостей (кровь, стул и др.). После мытья все предметы должны быть тщательно просушены. Обработка предметов в сухожаровом шкафу при температуре 70-80С помогает значительно снизить их обсемененность синегнойной палочкой и другими бактериями.

Свежие фрукты и овощи нередко загрязнены микроорганизмами почвы, а в некоторых случаях и такими фекальными бактериями как кишечная палочка, клебсиела и синегнойная палочка. Штаммы кишечной палочки, резистентные к различным антибиотикам, выделяются у 50-80% людей в нормальной популяции. Эти микробы могут являться резервуаром плазмид, переносящих резистентность к антибиотикам на другие аэробные бактерии кишечника. Таким образом, свежие овощи и фрукты могут даваться пациентам с нейтропенией только после тщательного мытья и обработки.

Во избежание попадания микроорганизмов с пищей, не рекомендуется давать пациентам с глубокой нейтропенией продукты, не прошедшие термообработку. Молоко желательно давать стерилизованное, а не пастеризованное, и исключить сыр. Имеются сообщения о наличии листерии в некоторых сортах йогуртов, а также данные о возможности репликации этих бактерий даже при температуре холодильника 2С.

4.2 Применение миелостимуляторов для профилактики нейтропении и нейтропенической инфекции после химиотерапии.

Существует прямая зависимость риска развития фебрильной нейтропении от длительности и выраженности снижения лейкоцитов. В связи с этим в последние годы большое внимание уделялось профилактическому применению препаратов, способных уменьшить продолжительность и выраженность нейтропении. Эти препараты, называемые миелоцитокинами, появились в клинической практике в начале 1980х годов. Миелоцитокины - гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ) - представляют собой полипептиды, ускоряющие образования и созревание нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов. Г-КСФ способен также ускорять выход созревших нейтрофилов из депо костного мозга. Использование этих препаратов позволяет стимулировать гранулоцитопоэз и сократить длительность критической нейтропении. Контролируемые исследования по профилактическому назначению Г-КСФ и ГМ-КСФ показали их высокую эффективность в предотвращении числа инфекционных эпизодов у больных солидными опухолями и лимфомами, получавшими гемодепрессивную химиотерапию. В то же время смертность от инфекции в большинстве случаев не изменилась.

Скорее всего, это определялось общей низкой инфекционной летальностью при стандартной химиотерапии. Напротив, у пожилых больных с острыми лейкозами ранняя постхимиотерапевтическая летальность достигает 30-50%, что в значительной степени обусловлено тяжелой нейтропенической инфекцией. В контролируемом исследовании профилактическое назначение ГМ-КСФ у пожилых больных (55-70 лет) с острыми нелимфобластными лейкозами позволило в 2 раза сократить частоту тяжелой инфекции и ранней летальности после химиотерапии. Это увеличило общую выживаемость в сравнении с контрольной группой. [Rowe J.M., Blood, 1995, 86, 457-462]. Аналогичное исследование, проведенное у больных с нелимфобластными лейкозами и стандартным риском, получавших профилактически Г-КСФ, выявило сокращение длительности глубокой нейтропении и госпитализации, а также уменьшило необходимость проведения противогрибковой терапии. Это позволило значительно сократить затраты на лечение.

Таблица 4
Показания для назначения миелоцитокинов при профилактике нейтропении и нейтропенической инфекции.

Первичная профилактика Вторичная профилактика
Проведение интенсивной химиотерапии с риском фебрильной нейтропении более 40% (при индукционной и консолидирующей химиотерапии острых лейкозов) Проведение негемодепрессивной химиотерапии при наличии сопутствующего поражения костного мозга или предшествующей множественной химиотерапии Необходимость повторного проведения химиотерапии при развитии фебрильной нейтропении на аналогичном предыдущем курсе
Г-КСФ или ГМ-КСФ 5 мкг/кг/сутки подкожно, начиная со 2-3 дня после окончания химиотерапии

4.3 Профилактическое назначение антибиотиков при нейтропении.

4.3.1 Подгруппы больных с нейтропенией, которым показана химиопрофилактика инфекции

Профилактическое назначение антибиотиков может принести пользу в случае высокого риска быстротекущей и потенциально жизнеопасной инфекции. Однако эффективность антибактериальной профилактики нельзя преувеличивать. К недостаткам профилактики относят повышение токсичности лечения и возможность суперинфекции резистентными штаммами бактерий и грибов (особенно при длительных профилактических курсах). Это соображение легло в основу принципа использования профилактики только у пациентов с наибольшим риском инфекции и в ограниченный период времени.

К такой группе больных, возможно нуждающихся в профилактическом назначении антибиотиков, относят в первую очередь тех, кто имеет

  • глубокую нейтропению (ниже 0.1х109/л),
  • поражение кожи и слизистых (сосудистый катетер, выраженный мукозит),
  • при эндоскопических исследованиях (гастроскопия и бронхоскопия),
  • перидонтальные и одонтогенные инфекционные процессы и опухолевую обструкцию бронхов.

Могут также быть приняты во внимание индивидуальные обстоятельства (уровень гигиенических навыков пациента, нахождение в период цитопении в больнице или в домашних условиях).

Таблица 5
Показания для профилактики инфекций различной этиологии

Риск снижения нейтрофилов менее 0.1х109/л Риск снижения нейтрофилов менее 1.0х109/л + Выраженное поражение кожи и слизистых Риск снижения нейтрофилов менее 1.0х109/л + Эндоскопические исследования Риск снижения нейтрофилов менее 1.0х109/л + Одонтогенная инфекция или обструкция бронхов
Офлоксацин 0.4 х 2 раза в день или
Ципрофлоксацин 0.5 х 2 раза в день или
Ко-тримоксазол 960 мг х 2 раза в день

4.3.2 Химиопрофилактика инфекций у онкологических больных

Существует взаимосвязь между колонизацией ротоглотки и нижних отделов желудочно-кишечного тракта грамотрицательными аэробными бактериями и последующей бактериемией. Одна только изоляция пациента и снижение поступления бактерий с пищей недостаточна, вследствие чего у этих больных применяют деконтаминацию кишечника. С этой целью применялись режимы, включающие энтеральное назначение не абсорбирующихся антибиотиков, активных, главным образом, в отношении грамотрицательных аэробных возбудителей. Исторически часто использовалась комбинация гентамицина, ванкомицина и нистатина. Данный режим нередко вызывал диспептические явления у пациентов и, кроме того, снижал колонизационную резистентность кишечника вследствие повреждения анаэробной флоры. Сохранить колонизационную резистентность позволили разработанные в последующем методы селективной деконтаминации.

4.3.3 Селективная пероральная антимикробная деконтаминация

Частичная или селективная деконтаминация может быть достигнута при применении различных режимов.

  • не абсорбирующиеся препараты (фрамицидин или неомицин) вместе с колистином или полимиксином В в комбинации с противогрибковыми антибиотиками (нистатином или амфотерицином В).
  • абсорбирующиеся препараты, например ко-тримоксазол или фторхинолоны в монотерапии
  • комбинации абсорбирующихся и не абсорбирующихся препаратов (ко-тримоксазол и полимиксин В).

Подобные комбинации сочетают местное и системное действия. Применение ко-тримоксазола получило распространение также в связи с его способностью предотвращать инфекции, вызываемые пневмоцистами и активностью против широкого спектра патогенов, вызывающих респираторные инфекции, включая пневмококки и гемофилюс. Кроме того, он обладает активностью в отношении золотистого стафилококка и грамотрицательных бактерий кишечника. Плацебо контролируемые исследования, проводимые на небольшом количестве пациентов, свидетельствовали о преимуществе ко-тримоксазола при селективной профилактике. К недостаткам относили риск развития резистентности и отсутствие активности в отношении синегнойной палочки, что требовало его комбинации с колистином. Применение ко-тримоксазола у 2-5% пациентов осложняется кожными реакциями, что может встречаться чаще при применении цитозара. Кроме того, ко-тримоксазол может задерживать восстановление гемопоэза у пациентов после трансплантации костного мозга.

Введение в клиническую практику новых фторхинолонов, таких как ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин, еще более расширили группу препаратов, используемых для профилактики. Это объясняется лучшей переносимостью этих препаратов и отсутствием отрицательного влияния на гемопоэз. Из этой группы препаратов наибольшее распространение получили ципрофлоксацин и офлоксацин благодаря наиболее выраженной антисинегнойной активности. Спектр активности этих фторхинолонов включает возбудителей большинства инфекций (грамотрицательные бактерии, золотистый стафилококк, многие из коагулазонегативных стафилококков). Зеленящие стрептококки и энтерококки погранично чувствительны к офлоксацину и ципрофлоксацину. Пефлоксацин и, особенно, норфлоксацин практически не активны в отношении грамположительных возбудителей.

Метаанализ 2027 случаев профилактического применения фторхинолонов у пациентов с нейтропенией показал достоверное снижение развития микробиологически документированной грамотрицательной инфекции, а также смертности от инфекционных осложнений в сравнении с группой принимавших ко-тримоксазол, не абсорбирующиеся антибиотики или плацебо. Использование фторхинолонов для профилактики встречает некоторые возражения, одним из которых является невозможность использовать в последующем эти высокоэффективные препараты для лечения тяжелых инфекций. Следует также помнить, что максимальная концентрация ципрофлоксацина и офлоксацина снижается на 40-20% при нейтропении и поражении слизистой алиментарного тракта [J. Antimicrob. Chemother. 1990, 32, 117].

Таблица 6
Режимы селективной деконтаминации

Неабсорбирующиеся препараты Неомицин 1 г или гентамицин 80 мг +
Полимиксин 100 мг +
Амфотерицин В 500 мг
4 раза в сутки
Абсорбирующиеся препараты Ко-тримоксазол 960 мг или 2 раза в сутки
Офлоксацин 400 мг или 2 раза в сутки
Ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки
Комбинация Полимиксин 100 мг +
Ко-тримоксазол 960 мг
4 раза в сутки
2 раза в сутки

4.3.4 Специальные показания для деконтаминации

У некоторых пациентов с нейтропенией даже при проведении системной антибиотикотерапии такими препаратами широкого спектра действия, как цефтазидим (Фортум, Тазицеф) или имипенем (Тиенам), показана постоянная пероральная селективная деконтаминация. К этой группе пациентов относятся больные с колонизацией кишечника Entrobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Для микроорганизмов рода Entrobacter характерна быстрая селекция устойчивости на фоне терапии цефалоспоринами III поколения, особенно цефтазидимом, что может привести к развитию молниеносного сепсиса. При этом указанные микроорганизмы практически всегда сохраняют чувствительность к полимиксину В.

Stenotrophomonas maltophilia - микроорганизм, обладающий природной устойчивостью к карбапенемам и другим беталактамам. Применение этих препаратов создает селективные преимущества для данного вида микроорганизмов с высоким риском последующего развития тяжелой инфекции. Ко-тримоксазол является одним из немногих препаратов, активных в отношении Stenotrophomonas maltophilia.

Аналогичное преимущество у больных, получающих имипенем, может иметь Pseudomonas aeruginosa. У пациентов с колонизацией кишечника синегнойной палочкой и снижением противоинфекционных защитных механизмов часто требуется назначение полимиксина В.

Таблица 7
Специальные показания для деконтаминации у больных с нейтропенией

Исходная колонизация кишечника
Entrobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia Pseudomonas aeruginosa
В случае терапии цефтазидимом (Фортум, Тазицеф) или другими цефалоспоринами 3-его поколения показана профилактика Полимиксином 100 мг х 4 раза в сутки В случае терапии имипенемом, меропенемом (Тиенам, Меронем) или цефалоспоринами показана профилактика Ко-тримоксазолом 960 мг х 3 раза в сутки В случае терапии имипенемом (Тиенам) показана профилактика Полимиксином 100 мг х 4 раза в сутки

4.3.5 Профилактика грибковой инфекции

Обсуждая специфические методы профилактики грибковых и прочих инфекций, следует помнить о простейших правилах гигиены, позволяющих снизить вероятность их возникновения. В первую очередь это мытье рук при контакте с больными, ограничение применения антацидных средств, способствующих колонизации кишечника различными представителями рода кандида.

В связи с увеличением заболеваемости системными микозами, особенно у пациентов со сниженным иммунным ответом, широко исследуются возможности профилактики этих инфекций. С этой целью были проведены многочисленные исследования, в которых использовался нистатин, амфотерицин В (Фунгизон), миконазол, клотримазол (Канестен), кетоконазол (Низорал), флуконазол (Дифлюкан) и итраконазол (Орунгал). Большинство из этих режимов показало снижение частоты развития инвазивных инфекций, вызванных грибами рода кандида [J. Antimicrob. Chemother. 1993, 31, 973]. Частота инфекций, вызванных аспергиллами, значительно не менялась. Несколько рандомизированных контролируемых исследований по применению флуконазола показало его эффективность в профилактике инвазивного и поверхностного кандидоза. В то же время эти и другие исследования продемонстрировали изменение спектра грибковых патогенов, выделяемых у пациентов, получающих профилактику в сторону увеличения числа резистентных к флуконазолу видов (T. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, Aspergillus.spp.) [New Engl J Med 1991, 325, 274].

Флуконазол является лучшим препаратом для профилактики диссеминированных кандидозных инфекций у пациентов после трансплантации костного мозга [New Engl J Med 1992, 326, 845]. При этом у больных с острым лейкозом данный препарат не изменил частоту системных грибковых инфекций и не снизил смертность [Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994, 13, 3]. Решение о профилактическом применении флуконазола или прочих противогрибковых препаратов у пациентов, не получавших трансплантацию костного мозга, должно решаться, исходя из конкретной ситуации. Например, наличие поверхностного кандидоза при проведении химиотерапии с предполагаемым повреждением слизистой (режимы, содержащие цитозар или антрациклины) может решить вопрос в пользу проведения профилактики системного распространения инфекции. Обычно для профилактического использования применяются дозы флуконазола 150-200 мг (в некоторых исследованиях 400 мг) в сутки перорально. Доза 50 мг в сутки, по-видимому, является недостаточной, так как может способствовать селекции слабо чувствительных штаммов.

Таблица 8
Показания для противогрибковой профилактики у больных с нейтропенией

Аллогенная трансплантация костного мозга или аутологичная трансплантация с высоким риском (предполагаемая длительная глубокая нейтропения и значительные повреждения слизистых оболочек) Колонизация слизистых C.albicans при необходимости проведения гемодепрессивной химиотерапии с включением препаратов, повреждающих слизистые (цитозар, этопозид, антрациклины) или при наличии постоянного сосудистого катетера и проведении парентерального питания Необходимость проведения гемодепрессивной химиотерапии при имевшейся инвазивной аспергилезной инфекции на предыдущем курсе химиотерапии (вторичная профилактика)
Изоляция больных в боксах с фильтруемым через HEPA фильтры воздухом, удаляющие споры грибов + Флуконазол 400 мг в сутки внутривенно или перорально Флуконазол 200-400 мг в сутки внутривенно или перорально Амфотерицин В 0.6-1.0 мг/кг в день внутривенно начиная с первого дня химиотерапии или начала нейтропении + Гранулоцитарный или гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста 5 мкг/кг/день спустя сутки после окончания химиотерапии

4.3.6 Противовирусная профилактика

У пациентов с поражением иммунитета возможна реактивация вируса простого герпеса с появлением характерной "лихорадки" на губах, явлений мукозита ротовой полости, эзофагита, энцефалита или пневмонита. Профилактическое назначение ацикловира перорально в дозе 200 мг 4-5 раз в день или 5 мг/кг 2 раза в день внутривенно способно успешно предотвратить эти осложнения у больных с нейтропенией после трансплантации костного мозга [Transplantation, 1987, 43, 654-8]. Эффективным также является назначение ацикловира у пациентов серопозитивных к вирусу простого герпеса в случае назначения у них химиотерапии, приводящей к выраженным мукозитам (антрациклины, амсакрин, цитозар) даже если она не вызывает глубокой нейтропении. Следует отметить, что формирование герпетических язв на слизистой рта или пищевода может служить входными воротами для кандидозной инфекции.

В отношении вируса опоясывающего герпеса активная и адекватная терапия имеет преимущество над профилактикой, так как высок риск развития резистентности возбудителей. Вирус опоясывающего герпеса в 50 - 100 раз менее чувствителен к ацикловиру чем вирус простого герпеса и введение адекватной дозы может приводить к нефротоксичности. В случае глубокого иммунодефицита (при трансплантации костного мозга) с высоким риском реактивации опоясывающего герпеса может быть рекомендована кратковременная его профилактика ацикловиром в дозе 600-800 мг 4 раза в день перорально.

В отношении инфекции цитомегаловируса наиболее эффективной профилактикой при трансплантации костного мозга и солидных органов является использование серонегативных доноров и продуктов крови. Ацикловир не обладает активностью in vitro против цитомегаловируса и мало эффективен в клинике у больных с клинически манифестированной инфекцией. Несмотря на это, отмечено значительное снижение частоты ЦМВ инфекции у реципиентов костного мозга и почки от серопозитивных доноров, получавших ацикловир в высокой дозе профилактически [JAMA 1986, 255, 387].

Ганцикловир значительно более активен против цитомегаловирусов, но этот препарат обладает выраженной токсичностью, что препятствует его рутинному использованию для профилактики. У пациентов с ВИЧ инфекцией и ретинитом, вызванным цитомегаловирусом, ганцикловир с успехом используется для поддерживающего лечения перорально в дозе 1 г 3 раза в день.

4.3.7 Химиопрофилактика кожной инфекции

Рутинная профилактика кожной инфекции применяется редко. Колонизация кожи грамотрицательными бактериями может быть значительно снижена при обработке повидоном иодида и хлоргексидином. Мазь с мупироцином (Бактробан) эффективно снижает колонизацию слизистой оболочки полости носа золотистым стафилококком.

4.3.8 Профилактика катетер-ассоциированных инфекций

Необходимость профилактики катетер-ассоциированных инфекций очевидна в связи с их высокой частотой при фебрильной нейтропении. Основу профилактики должны составлять мероприятия по максимальному соблюдению режима асептики при постановке и уходе за катетером (использование стерильных перчаток, маски). Показана эффективность обработки кожи в области катетера антисептиками (наилучшие результаты получены при использовании хлоргексидина) или антибиотиками (мупироцин). Имеются сообщения об эффективности "замков" с антибиотиками (ванкомицином). Профилактическая регулярная смена центральных венозных катетеров по леске или с использованием нового доступа не снижают частоту катетер-ассоциированных инфекций по данным контролируемых исследований. Показано некоторое снижение частоты таких инфекций при использовании катетеров, импрегнированных серебром, хлоргексидином, но наибольший профилактический эффект был получен при импрегнации катетеров миноциклином и рифампином.

Таблица 9
Активность препаратов, применяемых при профилактике инфекции у больных с нейтропенией в отношении отдельных возбудителей

  бис полВ амг фхн пен пол ктз икз фкз ацв
P. aeruginosa   ++ ++ +            
E. coli + ++ ++ ++            
Enterobacteriaceae ++ ++ ++ ++ +          
Staphylococcus spp. ++   + + +          
Staphylococcus spp. +       ++          
Asp. Fumigatis               ++    
Cand. Albicans           ++ ++ ++ ++  
Pneumocistis carinii ++                  
Herpes simplex                   ++
Цитомегаловирус                   +
    бис - ко-тримоксазол (бисептол)
    полВ - полимиксин В
    амг - аминогликозиды
    фхн - фторхинолоны
    пен - пенициллин
    пол - полиеновые противогрибковые антибиотики (нистатин, амфотерицин В)
    ктз - кетоконазол
    икз - итраконазол
    фкз - флуконазол
    ацв - ацикловир