Библиотека

ПРАКТИЧЕСКИЕ СОВЕТЫ

Лечение и профилактика инфекции у больных с нейтропенией

Учебно-методическое пособие для врачей

Птушкин В.В., Сидоренко С.В.
2000 г., Москва

1. Факторы, способствующие повышенной склонности к инфекции

1.1 Физические барьеры на пути инфекции и их повреждение

1.1.1 Кожа

Кожа и слизистые в организме являются основными физическими барьерами на пути микробного проникновения. Микроорганизмы, в норме колонизирующие кожные покровы, представлены в таблице 1.

Таблица 1
Нормальная микрофлора кожи

Микроорганизмы Частота встречаемости
Аэробные микроорганизмы
  Грамположительные кокки
  Micrococcus spp +
Staphylococcus spp.
S.aureus
S.coagulase (-)
+
+++
Streptococcus spp.
Str.pyogenes
+
Aerococcus viridans +
Грамположительные бациллы
  Bacillus spp. +
Corynebacterium spp. +++
Грамотрицательные бациллы
  Acinetobacter spp. ++
Burkholderia cepacia +
Анаэробные микроорганизмы
  Грамположительные кокки
  Peptostreptococcus spp. ++
Грамположительные бациллы
  Propionibacterium spp. +++
Грамотрицательные кокки
  Veillonella spp. +++
Treponema spp.* +++
Candida spp. +++

Примечание:

    +++ - обычно присутствуют
    ++ - выделяются часто
    + - выделяются редко
    * - авирулентные виды

Здоровая кожа эффективно препятствует инвазии микроорганизмов. Секрет потовых и сальных желез, создавая кислую реакцию, обусловленную наличием жирных кислот, обладает противомикробной активностью. Пот содержит секреторные иммуноглобулины А и соли, обеспечивающие поддержание высокого осмотического давления. К этим условиям лучше приспособлены представители грамположительной флоры, которые и получают преимущество. В основном это различные виды эпидермального стафилококка, коринебактерий и другие. Данные микроорганизмы в свою очередь высвобождают молочную и пропионовую кислоты, помогающие поддерживать кислую реакцию [Ann. Rev. Micribiol.1988, 42, 441 ]. Многие бактерии вырабатывают бактериоцины, ингибирующие прочие микроорганизмы. Таким образом, здоровая кожа становится враждебной к экзогенным, особенно грамотрицательным, микроорганизмам.

Микроорганизмы, колонизирующие кожные покровы, различаются по степени вирулентности. Наибольшей вирулентностью из указанных микроорганизмов обладают золотистые стафилококки (Staphylococcus aureus), существенно меньшей способностью вызывать инфекции обладают коагулазонегативные стафилококки, основными представителями которых являются эпидермальные (Staphylococcus epidermidis). Крайне редко причиной инфекций могут быть коринебактерии.

Значительно нарушают проницаемость кожных покровов постоянные сосудистые катетеры. Даже при наличии имплантируемого порта катетера, кожная флора (в основном коагулазонегативные стафилококки) при инъекциях может проникать в кровоток. Чаще всего встречается инфекция внутренней поверхности катетера. Внутривенные катетеры нередко являются входными воротами для инфекции, вызванной грибами рода кандида и реже Aspergillus spp.

1.1.2 Cлизистая верхних дыхательных путей

Слизистая оболочка верхних дыхательных путей (рото- и носоглотки) также интенсивно колонизирована многочисленными видами непатогенных микроорганизмов, перечисленными в табл. 2.

Таблица 2.
Микрофлора верхних дыхательных путей человека

Микроорганизмы Частота выделения
Аэробные микроорганизмы
  Грамположительные кокки
  Micrococcus spp +
Stomatococcus spp. ++
Staphylococcus spp.
S.aureus
S.coagulase (-)
+++
++
Streptococcus spp.
Str. pneumoniae
Str.pyogenes
Str. "viridans" group
++
++
+++
Грамположительные бациллы
  Corynebacterium spp.* +++
Arcanobacterium spp. ++
Грамотрицательные кокки
  Neisseria spp.* +++
Moraxella catarrhalis ++
Грамотрицательные бациллы
  Haemophilus influenzae +++
Haemophilus spp. +++
Actinobacillus spp. ++
Acinetobacter spp. ++
Cardiobacterium spp. ++
Capnocytophaga spp. ++
Enterobacteriaceae* ++
Другие ++
Анаэробные микроорганизмы
  Грамположительные кокки
  Peptostreptococcus spp. +++
Грамположительные бациллы
  Actinomyces spp. +++
Eubacterium spp. ++
Propionibacterium spp. ++
Bifidobacterium spp. +
Lactobacillus spp. +
Грамотрицательные кокки
  Veillonella spp. +++
Грамотрицательные бациллы
  Bacteroides spp. ++
Fusobacterium spp. +++
Leptotrichia buccalis ++
Porphyromonas spp. ++
Prevotella spp. +++
Treponema spp.* +++
Mycoplasma spp.* +++
Candida spp. +++

Примечание:

    +++ - обычно присутствуют
    ++ - выделяются часто
    + - выделяются редко
    * - авирулентные виды

Цитостатики или облучение часто повреждают слизистую ротовой полости, особенно при нейтропении. Поврежденная слизистая может стать входными воротами для микроорганизмов, обычно вегетирующих в полости рта, в частности, для представителей группы зеленящих стрептококков, Stomatococcus mucilaginosus, Capnocytophaga spp., а также грибов. На фоне интенсивной антибактериальной терапии видовой состав микрофлоры верхних дыхательных путей резко изменяется. Происходит снижение содержания грамположительной микрофлоры при увеличении обсемененности грамотрицательными микроорганизмами (Enterobacteriaceae, Pseudomonas и другими).

1.1.3 Cлизистая алиментарного тракта

В норме кислая среда желудка является барьером между микрофлорой, колонизирующей верхние дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт. Применение средств, снижающих секрецию желудка для борьбы с тошнотой и рвотой, часто осложняющей проведение химиотерапии, приводит к нарушению защитного кислотного барьера. Этот барьер препятствует колонизации кишечника представителями флоры ротовой полости. Его отсутствие приводит к расселению бактерий, устойчивых к препаратам, используемым для профилактики инфекционных осложнений (зеленящие стрептококки, лактобациллы и Bacillus spp.), по всему протяжению алиментарного тракта. Последний факт отчасти объясняет развитие бактериального шока за счет попадания значительного количества стрептококков в кишечник у больных, получающих блокаторы рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин)[Clin. Infect. Dis. 1994, 18, 25 ]. Антациды, как например сукралфат, меньше влияют на рН желудочного содержимого, но они способны значительно снизить абсорбцию некоторых антибиотиков (фторхинолоны) при совместном назначении.

В кишечнике содержится огромное количество микроорганизмов, основные из которых приведены в таблице 3.

Таблица 3.
Микрофлора желудочно-кишечного тракта человека

Микроорганизмы Частота выделения
Аэробные микроорганизмы
  Грамположительные кокки
  Enterococcus spp. +++
Staphylococcus spp.
S.aureus
S.coagulase (-)
+
+
Streptococcus spp.
Str. "viridans" group
+
Грамположительные бациллы
  Bacillus spp. +
Грамотрицательные бациллы
  Acinetobacter spp. +
Cardiobacterium spp. ++
Enterobacteriaceae spp. +++
Pseudomonas spp (в т.ч. P. aerugonosa) +
Helicobacter spp. ++
Анаэробные микроорганизмы
  Грамположительные кокки
  Peptostreptococcus spp. +++
Грамположительные бациллы
  Actinomyces spp. +
Bifidobacterium spp. +++
Clostridium spp. (в т.ч. С. difficile) ++
Lactobacillus spp. +++
Eubacterium spp. +++
Грамотрицательные кокки
  Veillonella spp. +++
Грамотрицательные бациллы
  Bacteroides spp. +++
Porphyromonas spp. ++
Prevotella spp ++
Treponema spp.* ++

Примечание:

    +++ - обычно присутствуют
    ++ - выделяются часто
    + - выделяются редко
    * - авирулентные виды

В основном это грамотрицательные бактерии. Лишь немногие из них способны вызывать инфекцию, даже у пациентов со значительным поражением иммунитета. Большинство микробной флоры распределено на поверхности слизистой. Преобладают в этом сообществе анаэробы, препятствующие появлению экзогенных, потенциально более опасных микробов. Феномен защитного эффекта собственной микрофлоры получил название колонизационной резистентности.

Снижение данного вида резистентности приводит к повышенному росту дрожжеподобных грибов, к колонизации госпитальными штаммами грамотрицательных бактерий и энтерококками. Применение антибактериальных препаратов часто приводит к нарушению колонизационной резистентности вследствие изменения в микробном соотношении алиментарного канала. В частности, бифидобактерии, которые способствуют колонизационной резистентности, быстро погибают при воздействии таких антибиотиков как пенициллин, рифампицин, клиндамицин, эритромицин или ванкомицин [Am. J. Med. 1984, 15, 99]. Некоторые цефалоспорины, например, цефоперазон (Цефобид) и цефотаксим (Клафоран) также нарушают колонизационную резистентность, в то время как фторхинолоны и такие беталактамы как азтреонам (Азактам), обычно не вызывают подобного действия [J. Infect. Dis. 1985, 152, 104]. Кишечная проницаемость может значительно увеличиваться при назначении цитостатиков или при вирусном поражении кишечника.

1.2 Нарушение фагоцитарной защиты

Нейтрофильные лейкоциты, фагоцитируя патогены, проникшие через физические защитные барьеры, являются критическим компонентом естественной защиты организма. Нейтропения приводит к тому, что бактериальные и грибковые возбудители, попадая во внутреннюю среду, получают возможность беспрепятственно размножаться, формировать локальный очаг, распространяться и вызывать быстротекущий сепсис. В отсутствии эффективного лечения летальный исход практически неизбежен. Таким образом, степень и длительность нейтропении в значительной степени определяют количество инфекционных осложнений и их тяжесть.

Клинически это было подтверждено в исследовании J.P.Bodey, показавшем, что риск инфекционных осложнений превышает 50% при уменьшении числа нейтрофилов в крови ниже 0,5х109/л [Ann. Intern. Med 1966, 64, 328]. Причин для снижения числа циркулирующих нейтрофилов может быть много: вытеснение миелоидных предшественников костного мозга злокачественным клоном (лейкозы), нарушение процессов созревания нейтрофилов (идиопатическая и врожденная нейтропения), но чаще всего нейтропения встречается как осложнение химиотерапии и облучения.

Применение цитостатиков помимо уменьшения количества нейтрофилов приводит также к снижению их функций. Кортикостероиды способны ухудшать фагоцитарные и миграционные функции нейтрофилов. Кроме того, у больных с острым лейкозом бактерицидная активность нейтрофилов может снижаться в течение 3 месяцев после краниоспинального облучения, что обуславливает увеличение числа инфекционных осложнений в этот период [New Engl.J.Med. 1973, 289, 1209].

Активированные тканевые макрофаги представляют еще один важный элемент защиты организма в отношении таких внутриклеточных микроорганизмов как микобактерии, листерии, бруцеллы и токcоплазмы. В случае повреждения функции макрофагов, что наблюдается при применении стероидов, первичная резистентность в отношении этих патогенов значительно снижается.

1.3 Снижение клеточного и гуморального иммунитета

Нарушение функции лимфоцитов может снижать гуморальный (опосредованный В-лимфоцитами) и клеточный (опосредованный Т-лимфоцитами) иммунный ответ. Пациенты с подобными дефектами гуморального иммунитета склонны к инфекциям даже при нормальном числе нейтрофилов. Чаще всего у них встречаются инфекции, вызванные инкапсулированными патогенами (стрептококками, гемофильной палочкой и нейссерией).

Снижение содержания хелперных Т-лимфоцитов обычно имеет место при цитостатической терапии. Некоторыми авторами было показано, что, несмотря на восстановление уровня нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов после химиотерапии, быстрого восстановления уровня лимфоцитов часто не наступает [New Engl.J.Med. 1995, 332, 143]. Длительная деплеция Т-лимфоцитов обуславливает повышенный риск развития таких инфекций, как опоясывающий герпес, пневмоцистная пневмония и других в течение нескольких месяцев после окончания химиотерапии.

1.4 Роль спленэктомии

Селезенка играет роль механического фильтра в отношении циркулирующих патогенов, а также способствует их опсонизации. Спленэктомия приводит к снижению продукции антител и белков системы пропердина. Пациенты, подвергшиеся спленэктомии, имеют повышенный риск развития быстротекущей инфекции, обусловленной некоторыми инкапсулированными патогенами (пневмококк, гемофильная палочка, нейссерия) [J.Infect.Dis. 1983, 148, 239 ].